急性髓系白血病治疗策略－综合讨论-2010-06-24 08:53:29 PM
这些成就也不断改变我们血液工作者的治疗理念，为此在Binli114战友原帖的基础之上，稍加改变，发起论坛第一个大讨论－－
急性髓系白血病治疗策略
为便于大家发言，初步拟定
讨论范围
如下：
（1）急性白血病治疗观念的历史变革；
（2）急性髓系白血病的标准诱导方案；
（3）急性髓系白血病缓解后的标准治疗方案；
（4）Ara-C在AML中的治疗地位和使用方法；
（5）急性髓系白血病治疗之我见；
（6）难治性髓系白血病的治疗探讨；
（7）AML-M3的治疗策略和临床研究趋势；
（8）老年AML的治疗选择。
请大家发表高见。希望用中文表述你的所思＋适当参考文献（如有全文，请用附件形式给出）。
如果大家对讨论内容有所建议，请PM给
Rogertaul100
，谢谢您的参与！
我认为，化疗的目的就是为了治疗疾病，同时不能够过度影响病人的生活质量，这种时候，我们就要在化疗药物的治疗作用和毒性作用中找到一个平衡点，我想，这就是标准方案的含义吧。
当然，“标准方案”最好就是针对“标准”的病人，以往对于难治性白血病的定义就是标准方案化疗两个疗程不能缓解，或出现早期复发，或晚期复发标准方案不能再缓解，或多次复发。这就是出于对标准方案的僵化的理解，当然，也与当时的对疾病的认识水平和诊断水平有关系。
现在我们对于白血病的诊断，已不仅仅局限于形态学诊断的层面，还包括免疫学、遗传学、分子生物学。如果可以发现提示预后不佳的线索，这时候就不能局限于标准方案，而应及时启用一些大剂量的方案如HD-AraC或一些新药如IDA等，或应用一些针对难治性白血病的方案如MAE、FLAG等。
（转贴，请勿加分）
【 病史采集 】
病人常有发热和感染、进行性贫血、出血和白血病细胞浸润表现，如骨关节疼痛。
【 体格检查 】
1．注意贫血的程度、有无感染灶及出血倾向。
2．注意有无胸骨压痛，肝、脾、淋巴结肿大及其它器官浸润体征，如皮肤浸润、绿色瘤、牙龈增生肿胀，睾丸无痛性肿大。
【 实验室检查 】
1．血、尿、粪常规、血型、肝肾功能、电解质、血清尿酸，感染部位取材送细菌或霉菌培养、必要时做DIC相关检查。
2．骨髓涂片细胞学、细胞组织化学检查，染色体检查，单克隆抗体免疫学检查、骨髓活检,脑脊液检查,特征性融合基因检测。
3．胸片、肝脾B型超声波。
【 诊断标准 】
骨髓象示增生明显或极度活跃,原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型或原始单核十幼稚单核细胞或原始淋巴十幼稚淋巴细胞或原巨核细胞或异常早幼粒细胞或异常中性中幼粒细胞≥30％。当红系≥50%，应按非红系的骨髓有核细胞计数。低增生性白血病应有骨髓活检证实。
目前临床常采用FAB分型：
1．急性非淋巴细胞白血病(ANLL) M1、 M2、 M3、M4、 M5、 M6、 M7；
2．急性淋巴细胞白血病(ALL) L1、 L2、 L3。
有条件者可开展MIC分型。
【 鉴别诊断 】
1．类白血病反应。
2．骨髓增生异常综合征。
3．再生障碍性贫血：易与非白血性白血病发生混淆。
4．巨幼细胞贫血：易与红白血病混淆。
5．急性粒细胞缺乏症恢复期。
【 治疗原则 】
1．支持治疗：
（1）防治感染：
1）化疗前局灶性感染要予以根除;同时服用肠道不吸收的抗生素；加强基础护理, 强调口咽、鼻腔、皮肤及肛门周围的清洁卫生。注意环境的清洁卫生和消毒。
2）当体温≥38.5℃时，可按感染处理。应立即寻找感染灶和送培养加药敏,并开始抗生素经验性治疗,并按细菌培养药敏报告酌情调整方案。白血病的继发感染以革兰氏阴性杆菌居多数，可选用氨基糖甙类加β内酰胺类或喹诺酮类抗生素联合应用。
3）当白细胞明显减少 (＜1.5×109／L)采取反向隔离措施。
4）化疗后白细胞显著减少，可应用G-CSF或GM-CSF等生长因子。
5）必要时静脉用丙种球蛋白。
（2）纠正贫血：严重贫血输添加液红细胞或浓缩红细胞等。
（3）控制出血：血小板＜25×109／L并伴有出血情况或血小板＜15×109／L时，输血小板悬液。如为弥散性血管内凝血应作相应处理。
（4）防治高尿酸血症。
2．诱导缓解：
（1）化学治疗原则：早期、联合、足量、间歇、分型、个体化治疗。初治患者争取一疗程缓解。
（2）方案：
1）ANLL可用DA或HA方案；
2）ALL可用DLP或DCP方案；
3）ANLL-M3首选维甲酸或砷剂治疗。
3．缓解后治疗：
(1)造血干细胞移植：除儿童标危组ALL化疗效果较好， 不必在第一次缓解后进行造血干细胞移植外，其他急性白血病有HLA匹配的同胞供髓者应在第一次缓解期内进行异基因造血干细胞移植。如不能进行异基因造血干细胞移植，可考虑自身造血干细胞移植。
(2)无条件进行造血干细胞移植者，可采用化疗巩固、强化维持治疗。
4．中枢神经系统白血病(CNSL)防治：
（1）预防：ALL及**ANLL高危组,尤其M4、M5a型，大多数主张预防性治疗，应在CR后早期进行。目前常用鞘内注射氨甲喋呤或阿糖胞苷加地塞米松。常用剂量为氨甲喋呤 10 ～15mg/次加地塞米松2～5mg/次,每周1～2次,连用4～6次。然后间隔6～8周重复一次，维持1～3年。亦可选用放疗。
（2）治疗：对未用预防放疗的病人，可作全颅＋脊髓放疗。也可鞘内注射氨甲喋呤或阿糖胞苷治疗，然后维持治疗或全颅照射的方法进行治疗。
一般以鞘内注射氨甲喋呤10～15mg/次加地塞米松2～5mg/次，每周2次，直至脑脊液细胞学及生化指标达到正常。然后每4～6周重复一次，直至全身化疗结束或者立即予以全颅照射24～30GY，分14～18次，在3周内完成，脊髓照射12～18GY，分6～12次完成。
【 疗效标准 】
1．完全缓解(CR)：
（1）临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；
（2）血象： Hb≥100g／L(男)，或≥90g／L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1. 5×109／L血小板≥100×109／L。外周血白细胞分类中无白血病细胞；
（3）骨髓象：原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型或原始单核十幼稚单核细胞或原始淋巴十幼稚淋巴细胞＜5％。红系及巨核细胞系正常。M7型：原巨核细胞十幼稚巨核细胞基本消失。
2．部分缓解(PR)： 骨髓原粒细胞Ⅰ型＋Ⅱ型(原单核十幼稚单核细胞或原淋巴细胞十幼稚淋巴细胞) ＞5%而≤20％，或临床、血象项中有一项末达完全缓解标准者。
3．未缓解(NR)：骨髓象、血象及临床均未达上述标准者。
【 出院标准 】
凡达到完全缓解(CR)并完成巩固强化治疗者，或化疗间歇期可出院。
（2）急性髓系白血病的标准诱导方案（除外M3）
DNR＋Ara-C即DA3～7为现今较肯定的经典标准诱导缓解方案，DNR剂量为45mg/m2，静滴或静注3天，Ara-C为每天100mg/m2持续静滴7天。50％～75％患者可以获得CR。若改成DA2~7方案或DNR剂量减为30mg/m2效果较差，剂量增至70mg/m2对CR并无明显提高。Ara-C持续静滴确实比分次静注效果为佳，剂量增至200mg/m2以上似无必要，疗效并无明显差别。
若DA方案中加入6－TG，即组成DAT方案，疗效与不加6－TG相似，故DA方案中没有必要加6－TG，在DA方案中加入P16或m-26，组成DAE方案也不能提高CR，故DA方案中不一定要加P16或m-26，但DAE对与M4,5可能有益。
蒽环类药物中以IDA为最佳，IDA与Ara-C组成IA方案：IDA 12～13mg/m2，i d1-3,Ara-C 200mg/m2，静滴7天，对于50岁以下**AML疗效优于经典DA方案，而且一个疗程的CR提高5～10％，IDA脑脊液浓度高，心脏毒性较轻，并且能抑制P-gp的表达，但价格昂贵。
Mito和ACM-A对心脏毒性小，他们分别与Ara-C组成联合化疗方案，其CR并不比DA标准为佳，但适宜年老患者。
国内THP大有取代DNR成为AML诱导缓解的一线方案，至少在上海，目前AML诱导缓解方案除了IA即首选THP＋Ara-C了。一方面是多年来深圳万乐的广告做的好，另外，THP＋Ara-C的疗效也确实很好，缓解率不会低于经典DA。
AMSA组成的联合方案CR也不及IA方案。
急性髓细胞系白血病诊断步骤.doc (33.5k)
老年AML患者的治疗
（1）化学治疗 化疗的目的是快速地杀灭白血病细胞，恢复机体正常造血机能，达到完全缓解，延长无病生存期。老年患者易并发心血管、呼吸、消化或泌尿系统的多种疾病，同时随年龄增长，全身情况趋向衰老，各脏器功能逐渐衰退，免疫功能低下，正常造血细胞的数量和质量亦有所下降，造成对化疗的耐受性差，故应该根据患者的个体特征，选择适当的化疗方案。
①诱导缓解
A． 标准化疗方案 适用于70岁以下、全身情况较好、各脏器功能正常的老年患者。AML 目前国内应用较多的是HA方案及DA方案。
HA方案 (三尖杉酯碱（H）3-4 mg /d，静滴，d1-7；加阿糖胞苷（Ara-C）100 mg /(m2.d)，静滴，d1-7)；
DA方案 （柔红霉素（DNR）45mg/(m2.d)，静注，d1-3；加阿糖胞苷（Ara-C）100mg/(m2.d)，静滴，d1-7），也可以其他蒽环类、蒽醌类：如阿柔比星、伊达比星，米托蒽醌代替DNR；
B． 小剂量化疗 适用于70岁以下并伴有其他系统和器官疾病的老年患者。如AML患者可采用LD-Ara-C方案（阿糖胞苷（Ara-C）10-20mg/m2，Q12h皮下注射×14-21天）；
C． 减量的标准方案 情况介于前两种之间的患者可用减少剂量的标准方案（如用标准剂量的1/2）；
D． 诱导分化 M3患者可用全反式维甲酸，剂量以30～45mg/m2为宜，每日分三次口服。
②缓解后治疗 目前对老年患者而言尚无标准的缓解后治疗方案。尽管老年AML患者可以耐受一个疗程比年轻患者剂量小的HD－AraC治疗，但没有报道显示可以提高长期生存。
（2）细胞因子的应用 GM-CSF、G-CSF能改善老年患者化疗后的中性粒细胞恢复，降低感染的发生率，降低治疗相关死亡率，减少抗生素的使用，缩短住院天数。同时可使更多的白血病细胞进入增殖周期，具有刺激免疫细胞的抗白血病效应,以提高化疗药物的杀伤力,使更多的患者获得缓解。近年来已有应用于治疗的报道。
（3）造血干细胞移植 老年患者一般无法耐受移植前的大剂量化、放疗的预处理，移植后GHD发病率和移植相关死亡率又高,故不宜采用清髓性的异基因移植。对年龄<65岁、全身情况较好、各脏器功能正常患者，可进行自体移植，但存在的问题是移植后复发率较高，体外净化的问题尚未解决。另外近年来非清髓性异基因移植方案已开始逐步应用于老年患者。
（4）免疫治疗 其原理是利用一些可以和造血抗原发生反应的单克隆抗体来进行直接针对白血病细胞的导向治疗。目前很多颇有前景的研究是利用抗体能和造血抗原相互反应来传送毒素如放射性同位素和药物。现在批准应用于临床的是Mylotarg，它是人抗CD33 IgG4抗体与具有抗肿瘤效应的抗生素calicheamicin共价组成的免疫结合药物，可用于CD33阳性且不宜接受强烈诱导化疗的老年AML患者。
1。砷剂
1865年德国医生Lissauer用1％三氧化二砷溶液治疗1例慢性髓系白血病，此患者经长期服用后病情逐渐好转，皮色逐渐红润，又存活了几个月。随之别人也用此药治疗CML患者，均获得了较好的效果，巨大的脾脏缩小，白细胞数明显减少，贫血改善。此后此药被称为Fowler溶液。
砷剂被认为是治疗白血病有效的药物，是第一种化学物质治疗白血病，以后称为化学治疗。此药持续应用达30年，当时存在三大问题：（1）对急性白血病无效；（2）对CML只有暂时的疗效；（3）毒性大，以后被X射线所代替。
2。X射线
X射线和电离辐射是1895年发现的，以后在医学上被广泛应用。将X射线照射在肿大的脾脏和淋巴结上，以治疗白血病，发现不少病例肿大的器官缩小，血象明显好转，症状明显改善，可维持几个星期，几个月甚至几年。但以后又要复发。X射线治疗慢性白血病，包括髓系和淋系是有一定疗效的，而对急性白血病无效。
又过了40年，核素32P问世，这种方法没有明显副作用，但可以显著改善症状，可使患者恢复正常生活。但它并不延长患者的生存时间，只改善了患者的一般健康状况。
3。化学治疗
第二次世界大战期间，毒气芥子气被制成了化学药品－氮芥，1946年动物实验证实它能严重抑制血细胞生长，而应用于白血病及淋巴瘤的治疗。此后的20年，开发出了一系列化学结构类似于氮芥但毒性比较小的化学药物－烷化剂。
1945年，发现了叶酸拮抗剂可抑制肿瘤细胞生长，美国的病理学家Farber在1946年Boston儿童医院用MTX治疗婴儿及儿童急性白血病16例，其中10例获得临床，血象和病理的好转，这个研究开辟了急性白血病化学治疗的新纪元。
细胞生理拮抗剂的成功导致一系列化学抑制剂的诞生－6－MP，Ara-C等，使白血病治疗有了革命性的改观。
50～60年代以单药治疗白血病为主，60年代以后，开始了对白血病的联合化疗，是白血病的缓解率显著提高，七十年代诞生了一些列经典联合化疗方案，然而进入80年代白血病的诱导缓解率却未有进一步的提高。但是许多抗生素开发的成功，环境隔离，成分输血和细胞生长因子的出现，大大减少了化疗相关死亡率，使更多患者能够安全渡过化疗后骨髓抑制期。新型止吐药的应用，肝肾功能的保护和治疗，明显改善了患者的生存质量，由此对白血病的患者进入了全面治疗时代－Total Care。
80年代中期和90年代初ATRA和As2O3成功用于治疗AML-M3，Sti-571成功用于治疗CML，完全革新了人们对白血病治疗策略的理解，诞生了一些新的治疗概念－诱导分化，诱导凋亡，分子靶向等，也鼓舞了广大血液肿瘤研究者进一步探索Molecular Target－Based Treatment。
4。造血干细胞移植
究竟如何才能根治白血病？产生了两种理念：（1）强烈的化疗，尽可能杀灭体内所有的残留白血病细胞；（2）调动免疫系统来清除残留白血病细胞。异基因造血干细胞移植可以同时实现这两个理念。
1963年，an Rood和an Leeuwen首次提出了一些白细胞抗原系统等位基因理论，揭开了HLA研究的序幕，为异基因骨髓移的成功植埋下了伏笔。1964年召开了国际组织相容性讨论会，统一技术和命名，加快了HLA的研究步伐。1965年第二次会议讨论了HLA与移植的关系，为骨髓移植打下了良好的基础。过去骨髓移植一直不能成功，一直到HLA配型问题的解决后，才有了很大的发展。
随后骨髓移植如火如荼的开展起来，1990年西雅图骨髓移植负责人Thomas获得了诺贝尔医学奖。现在已经从异基因骨髓移植发展到自体，从骨髓发展到外周血干细胞及脐血干细胞移植，从亲属发展到无关HLA配型相合供者，以及HLA半相合抑制，非清髓性移植等。造血干细胞移植已经成为白血病治疗和达到根治的重要途径。
5。免疫治疗
非特异性免疫增强物质，细胞因子（白介素，干扰素，肿瘤坏死因子），单克隆抗体，肿瘤疫苗等开始使用于白血病的治疗。
6。基因治疗
在许多白血病中找到了靶基因突变，如AML-M2b，AML-M3，CML等，由此开始了对这些特殊类型白血病基因治疗的研究。
1。髓系白血病的化疗方案最高缓解率仍然在80-90%之间，难治复发的虽然有了新方案不断出现，但是真正能够实现长期环节的有效手段除了移植以外还是办法不多。
2。**急淋的化疗长生存比例仍然很低，探索有效的方案人还有很长的路要走。
3。看来需要从一个全新的角度重新审视难治白血病和**急淋的发病机制以及治疗手段迫在眉睫。
个人浅见，还请指正
从白血病的发生上去做文章
个人对白血病的概念：白血病是造血干细胞的恶性克隆性病变，增殖失控，分化障碍（部分白血病），凋亡受阻，（六版内科书）逃脱了机体的免疫监视（自己加的），在造血组织中大量积累，而正常造血受抑。
所以治疗针对发病机制
增殖失控-化疗，分化障碍-诱导分化，凋亡受阻-化疗、诱导凋亡，恢复免疫监视
个人认为化疗只是一种姑息的处理（结果是耐药后复发）
分化障碍-诱导分化，凋亡受阻-化疗需要更多的研究，除了APL似乎也不能根本的解决问题，当然随着研究的深入，情况会改观
我个人一直想恢复免疫监视是一个很有前途的治疗方法
所有肿瘤的发生都必须逃脱免疫监视
所以对于髓系白血病（未影响淋系，故影响免疫系统）MRD时期应该考虑如何恢复免疫监视作用-肿瘤疫苗似有前景，这样能根本地清除恶性克隆
当然移植是一个办法：但是有多少人能做，即使成功了长期效果和生活质量又如何呢
1.国人常规的标准方案是：DA.HA.以及现在引入的IA.MA等，但是aml是高度个体化的一种疾患，znz朋友提到如果可以发现提示预后不佳的线索，这时候就不能局限于标准方案．本人临床发现，如伴cd7，MDR表达的aml，不管以目前所知的何种化疗方案，缓解的几率极底，并迅速复发．故是否可以考虑在诱导化疗阶段既寻找在目前的药物或者化疗手段以外对这种特殊患者进行特殊治疗．
２．最近麒麟公司推出的cag诱导方案，在低增生的aml尤其是老年人中，取得较理想疗效．现在我科已经作为一线诱导方案．此前，我科已经比较长时间的应用小剂量长疗程诱导治疗老年性低增生性aml,在改善症状，延长生存方面有一定的帮助．
３．得失的评价：国人很少强调生活质量，生命的尊严问题，对治疗与否，得失之间的评价较少，偶有套用国外的．这是值得探讨的．尤其是对于一些复发的或者难治性．
很有道理，还望dingdong战友今后继续参与
１．同意化疗方案个体化；
２．对老年白血病不应一味强求马上得到完全缓解，根据患者一般情况可先达到部分缓解，条件好的也可上标准剂量．大剂量化疗对延长生存期意义不大，反而减低了生存质量；
３．对于患者化疗前的评估作用挺大，有条件应采集全其细胞学和遗传学资料．
另外化疗最终会被反应更小的生物疗法取代，这是我们努力的方向．
祝贺你的第一分
一.同意化疗个体化，并且化疗一定要规范。具体见后所附的ppt。
二.骨髓移植治疗要注意移植以后免疫治疗：
1、IL-2
有研究发现自体移植后患者体为IL-2水平是下降的，IL-2能够激活淋巴细胞，诱导LAK细胞，与干扰素联合应用能增强IL-2上调淋巴细胞穿孔素素和颗粒酶AB的表达，从而增加淋巴细胞的细胞毒作用，进一步清除移植后残留的肿瘤细胞。
2、诱导自身GHD
自体移植缺乏GL作用是复发率高的主要原因。GHD作用与GL有相关性，许多学者应用一些药物和细胞因子诱导自身GHD，试图通过免疫反应增强对肿瘤细胞的消除，最近OG等应用CSA联合IFN-诱导类GHD综合症，自身GHD较轻，仅恢生在皮肤，并且能够自限，缺乏严格的随机对照分解实验，疗效尚有待于观察。
3、供者淋巴细胞输注（DLI）
DLI可以清除受者造血细胞和肿瘤细胞，73%CML移植后复发患者重新缓解，29%AML患者再次缓解。DLI发生的骨髓抑制大多是短暂可逆的，其主要的并发症是GHD。为了防止GHD，可以先用小剂量DLI，然后逐渐增加输注剂量。但这对于血液学复发的患者不太现实，因为这种复发不允许较长的时间去诱导。输注去CD8+ 或富含CD4+ 的T细胞可有效地防止GHD，同时仍保留GL作用。另一方面，对供者T细胞进行**基因的修饰，使之对某种药物的治疗有反应，一旦发生GHD，能够得以清除。这是预防GHD反应的一种新思路，目前已进入临床实验。
4、细胞毒T细胞（CTL）
在一定条件下CD8+ 和CD4+ 的CTL能识别白血病细胞上的次要组织相容性抗原，因而具有特异性的抗肿瘤作用。但是，CTL细胞的分离目前仍有一定的困难。
免疫治疗更新了人们对恶性肿瘤治疗的认识，并将提高移植的成功率，越来越受到研究者的重视。许多新的免疫治疗方法正得到研究发展，如单克隆抗体免疫治疗、DC细胞相关的肿瘤免疫治疗以及基因造血干细胞移植后过继免疫治疗等，这些方法将大大提高免疫治疗在肿瘤治疗中的应用。
AML化疗治疗.ppt (95.5k)
以G-CSF为基础的治疗方案
基于几点设想： （1）促使白血病细胞进入增殖周期，打破白血病细胞的耐药； （2）减少治疗相关并发症和死亡率； （3）提高缓解率和远期存活率。 研究者们设计了一系列以G－CSF为基础的治疗方案，较为经典的有FLAG，CAG方案等。
现将华东地区CAG方案治疗各种预后不良AML患者的临床研究结果作一报道。
体外研究证实，G－CSF能提高ara-c和阿克拉霉素对髓系白血病细胞的细胞毒作用。2000年Saito等报道应用CAG（ara-c+aclarubicin+G-CSF）方案治疗预后不良的AML患者获得了令人鼓舞的疗效，在该项研究中43/69例（62％）获得了CR，毒性较轻。2001－6月至2003年2月华东地区18家医院共入选107例各种预后不良AML患者，进入CAG研究试验。
患者
：107位AML患者（除APL），男性57例，女性50例，年龄15～81岁，中位年龄47岁。其中老年初治AML13例，难治AML63例，复发AML18例，MDS－RAEBT13例。所有疾病经过骨髓细胞形态学检查证实。
方法
：“CAG”组成如下：Ara－C 10mg/m2/d, IH,Q12H,d1-14; 阿克拉霉素 14mg/m2/d, Idrip,d1-4; G-CSF 200ug/m2/d,IH,d1-14.
“改良CAG”阿克拉霉素 7mg/m2/d, Idrip,4～8次;其余药物用法同“CAG”；若WBC总数超过10×10^9/L,G-CSF应停止或减量，如果患者未获缓解，可以重复一个疗程。
评估的时间
：所有患者必须进行基线水平的评估和疗效评估。基线评估包括常规血细胞计数，尿液分析，生化检查及骨髓穿刺。疗效评估在每个治疗疗程后进行，包括骨髓细胞涂片和血细胞计数。
疗效评估标准
：张之南《血液病诊断及疗效标准》
结果
：共有65例病人接收“CAG”方案治疗，27例病人达CR，CR率为41.5％；42例病人接收“改良CAG”，21例达CR，CR率为50％，两组的疗效无统计学差异。
所有107例病人中，48例（44.9％）达CR，31例（29％）达PR，总有效率为73.9％。其中老年初治AML，难治AML，复发AML和MDS－RAEBT的CR率分别为38.5％（5/13）,47.6%(30/63),44.4%(8/18)和38.5%(5/13)，各组间的疗效比较无显著差异。在难治组中有8例患者为MDS转化AML，仅1例（12.5%）获得CR。
毒副作用：在所有患者中，未发现非血液学毒性。血液学毒性主要为骨髓抑制，在治疗阶段出现III－I级白细胞减少和血小板减少的发生率分别为74％和83％。1例患者在治疗过程中应粒缺感染而死亡。
结论
：本研究中证实了CAG方案治疗难治和复发AML，老年AML和MDS－RAEBT的疗效。该方案为临床医师提供挽救性强烈化疗外的另一选择，该方案对大多数患者有较好的耐受。
不足
：长期疗效未确定。
FLAG方案在临床应用较早,M.D. Anderson Cancer Center早在1994年就发布了FLAG方案的临床研究报告，但是fludarabine进入中国市场却在2002年末，而且价格昂贵，故国内研究相对较少。目前基于FLAG及其类似方案的临床报告将近20个。
1994年M.D. Anderson Cancer Center的研究报告摘要：
Use of granulocyte colony-stimulating factor before, during, and after fludarabine plus cytarabine induction therapy of newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes: comparison with fludarabine plus cytarabine without granulocyte colony-stimulating factor
.
Estey E, Thall P, Andreeff M, Beran M, Kantarjian H, O'Brien S, Escudier S, Robertson LE, Koller C, Kornblau S, et al.
Department of Hematology, Uniersity of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston 77030.
To determine whether granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) administered before, during, and after fludarabine plus cytarabine (ara-C; FA) chemotherapy affected complete response (CR) rate, infection rate, blood count recoery, or surial in patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia (AML) or myelodysplastic syndromes (MDS).
PATIENTS AND METHODS: A total of 112 patients with newly diagnosed AML (n = 69) or MDS (n = 43) receied G-CSF 400 micrograms/m2/d 1 day before (presenting WBC count < 50,000/microL) and/or during (all patients) fludarabine 30 mg/m2/d and ara-C 2 g/m2/d for 5 days (FLAG). G-CSF continued until a CR was achieed. Results were compared with those in 85 newly diagnosed patients (54 AML, 31 MDS) preiously treated with FA without G-CSF.
RESULTS: Patients in both groups were relatiely old (median age of all patients, 63 years), and were likely to hae prognostically unfaorable cytogenetic abnormalities (36% had abnormalities of chromosomes 5 and 7 [-5/-7]). G-CSF accelerated recoery to > or = 1,000 neutrophils (P < .0001; median, 34 days for FA, 21 days for FLAG), but logistic regression proided no eidence that the CR rate was higher with FLAG than with FA (P = .50), with unadjusted CR rates of 63% and 53%, respectiely. This may reflect relatiely high rates of death before neutrophil recoery in both groups. Rates of infection were similar in both groups. The follow-up duration in remission is short, and much of these data remain censored. To date, surial is similar with FA and FLAG.
CONCLUSION: On aerage, G-CSF before, during, and after FA had no effect on CR or infection rates in this population, in which elderly patients and poor prognostic factors were prealent. The use of FA and laminar airflow rooms rather than more usual therapy needs to be considered when analyzing the results.
随后，意大利发布的使用大剂量Ara－C的FLAG方案临床研究报告：
FLAG (fludarabine + high-dose cytarabine + G-CSF): an effectie and tolerable protocol for the treatment of 'poor risk' acute myeloid leukemias
.
isani G, Tosi P, Zinzani PL, Manfroi S, Ottaiani E, Testoni N, Claio M, Cenacchi A, Gamberi B, Carrara P, et al.
Institute of Haematology 'L.e A. Seragnoli', Uniersity of Bologna, Italy.
Twenty-eight patients with poor prognosis acute myeloid leukemia (AML) receied therapy with two courses of fludarabine 30 mg/m2/day + ara-C 2 g/m2/day (days 1-5) and G-CSF 5 mg/kg/day (FLAG) (from day 0 to polymorphonuclear recoery). Eighteen patients were considered 'refractory' (eight primarily resistant, fie relapsing within 6 months of initial remission, or at a second relapse; fie relapsing after an autologous bone marrow transplantation procedure. Ten cases were defined 'secondary' AML (diagnosis of AML made after a preexisting diagnosis of: myelodysplastic syndrome: fie cases; myelodysplastic syndrome after therapy for breast cancer: one case; preiously untreated, and concomitant, non-Hodgkin's lymphoma: two cases; Hodgkin's disease treated with chemoradiotherapy: one case). Oerall, 15 patients (58%) achieed a complete remission (CR). Two patients died of infection during induction, and 11 had resistant disease. Analyzing the data in relation to selected host and disease characteristics, the response aried widely. The highest CR rates (89%) were obtained in secondary AML; in particular, two cases of 'second-primary' (concomitant with low-grade non-Hodgkin's lymphoma) AML obtained CR for both diseases. Refractory AML differed widely for response: high CR rate (75%), although with short mean CR duration for primary resistance AML, and ery poor response (11% CR) for relapsed (early, second, after ABMT) cases. Interestingly, a slow kinetic of leukemic growth in io before FLAG administration was significantly related to the response and outcome (p = 0.0002). Hematological and nonhematological toxicities were acceptable. In conclusion, the FLAG regimen has significant antileukemic actiity and acceptable toxicity especially in secondary AML, both with and without coexisting lymphoid malignancy.
欧洲的两个FLAG－IDA研究报告
来自德国的报告：
Phase-II trial of idarubicin, fludarabine, cytosine arabinoside, and filgrastim (Ida-FLAG) for treatment of refractory, relapsed, and secondary AML.
Steinmetz HT, Schulz A, Staib P, Scheid C, Glasmacher A, Neufang A, Franklin J, Tesch H, Diehl , Dias Wickramanayake P.
First Department of Internal Medicine, Uniersity Hospital Cologne, Joseph-Stelzmann-Strasse 9, D-50924 Cologne, Germany.
The current phase-II trial was initiated to assess the efficacy and toxicity of the Ida-FLAG regimen in patients with poor-risk acute myeloid leukemia (AML). Three subgroups of patients with AML were eligible for the study: a) refractory, b) first relapse, or c) secondary AML (i.e., signs of trilineage myelodysplasia at diagnosis or the history of a myelodysplasia or myeloproliferatie disorder). Fifty-seen fully ealuable patients were included in the study. Twenty patients receied a second course of Ida-FLAG. Complete remission was achieed by 1/14 patients with refractory AML, 12/15 patients with relapsed AML, and 17/28 patients with secondary AML. The median duration of ANC <1000/microl was 17 days (10-36); of platelets <30,000/microl 23 days (9-65); of days with feer >38.0 degrees C 6 days (1-33). Thirteen patients (22.8%) died within 42 days of seere infection or hemorrhage. Oerall surial at 20 weeks in the subgroups was 24% for patients with refractory, 78% for patients with relapsed, and 55% for patients with secondary AML. The toxicity of the first cycle of Ida-FLAG is moderate. The feasibility and subjectie tolerance of the Ida-FLAG regimen are acceptable. There is no eidence for an increase of atypical infections. The efficacy for patients with secondary AML and especially those with first relapse of AML is good, with a high rate of complete remissions. Remission duration seems to be short. Therefore, an intensified post-remission therapy seems necessary.
来自西班牙的FLAG－IDA研究报告：
FLAG-IDA regimen (fludarabine, cytarabine, idarubicin and G-CSF) in the treatment of patients with high-risk myeloid malignancies
.
de la Rubia J, Regadera A, Martin G, Cerera J, Sanz G, Martinez J, Jarque I, Garcia I, Andreu R, Moscardo F, Jimenez C, Molla S, Benlloch L, Sanz M.
Hematology Serice, Uniersity Hospital La Fe, alencia, Spain.
Forty-fie patients with high-risk myeloid malignancies (32 acute myeloid leukemia and 13 high-risk myelodysplastic syndromes) were treated with fludarabine, cytarabine, idarubicin, and G-CSF (FLAG-IDA). Twenty-four (53%) patients achieed complete remission (CR), and fie (11%) partial remission. Infection predominantly with pulmonary inolement was the most common regimen-related toxicity. Mucositis (15 patients) and pulmonary toxicity (19 patients) were the most frequently obsered non-hematologic side effects. There were four early deaths and 12 patients presented with resistant disease. Oerall surial (OS) at 12 months was 40%. The FLAG-IDA regimen shows eident antileukemic actiity in patients with high-risk myeloid malignancies with acceptable toxicity.
改良FLAG，出现了Mito－FLAG：
Mito-flag as salage therapy for relapsed and refractory acute myeloid leukemia.
Hanel M, Friedrichsen K, Hanel A, Herbst R, Morgner A, Neser S, Nicklisch M, Teich M, Ehninger G, Fiedler F.
Abteilung Hamatologie, Klinik fur Innere Medizin III/Kuchwald, Klinikum Chemnitz gGmbH, Chemnitz.
BACKGROUND: This study was performed to examine the feasibility and toxicity of the combination of mitoxantrone, fludarabine, cytarabine as bolus ( B ) or continuous infusion (CI) and granulocyte- colony stimulating factor (G-CSF) in patients with recurrent and refractory acute myeloid leukemia (AML).
PATIENTS AND METHODS: 29 patients with relapsed (n =17) or refractory (n =12) AML were treated with the Mito-FLAG protocol consisting of mitoxantrone (7 mg/m(2), days 1/3/5), fludarabine (15mg/m(2), eery 12 h, days 1-5), cytarabine (Ara-C) as bolus infusion (1000 mg/m(2) oer 1 h, eery 12 h, days 1-5) (n =15) or as continuous infusion (100-150 mg/m(2) oer 24 h, days 1-5) (n =14), and G-CSF (5 mgr;g/ kg/day, day 0 until a neutrophile count of 0.5 x10(9)/l).
RESULTS: 17 patients (59%) and 1 patient (3%) achieed complete remission (CR) and partial remission (PR), respectiely; thus the oerall response rate was 62%. Following Mito-FLAG, 5 patients with CR underwent high-dose therapy (HDT) with allogeneic (n = 2) or autologous (n = 3) stem cell transplantation (SCT).With a median follow-up of 28 (range 6-54) months, 4 transplanted patients are alie in CR (n = 2) or in relapse (n = 2). The median duration of eent-free surial (EFS) and oerall surial (OS) was 3.2 and 6.8 months, and probabilities of EFS and OS after 1 year were 14 and 34%, respectiely. The 1-year rates for EFS and OS in this group were 18 and 53%, respectiely. Median duration of WHO grade 4 granulocytopenia and thrombocytopenia was 20 and 23 days, respectiely. Nonhematological side effects were moderate, predominantly reaching WHO grades 1-2. Neutropenic feer was seen in 85% of courses, with a median duration of 4 (1-38) days. Four patients (14%) suffered an early death because of aplasia (n = 2), pneumonia (n =1) or progressie AML (1 nonresponding patient).
CONCLUSIONS: Our data suggest that the Mito-FLAG protocol is feasible and can be safely performed with both schedules of Ara-C. In this study the regimens hae shown high efficacy and acceptable toxicity in patients with relapsed or refractory AML. We currently examine the importance of bolus ersus continuous infusion of Ara-C as part of the Mito-FLAG regimen in a prospectie randomized multicenter trial.
G-CSF预激治疗白血病的临床研究仍在不断探讨和改良之中，出现了许多不同的化疗方案与G－CSF的组合，也有在此基础上继续加用逆转耐药的药物，例如Cyclosporin等。
2003年NEJM发布了G－CSF预激治疗白血病的一个多中心大型临床研究报告－－Effect of Priming with Granulocyte Colony-Stimulating Factor on the Outcome of Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia。值得我们好好学习
ing with Granulocyte Colony-Stimulating Factor.pdf (125.51k)
A Phase I and Pharmacokinetic Study of NP40101M, a Noel Sulfonylhydrazine Alkylating Agent, in Patients with Refractory Leukemia
摘要中对于这种新开发的药物疗效作了简短的说明，不妨看看：
ABSTRACT
Purpose
: NP40101M is a noel sulfonylhydrazine alkylating agent with broad antitumor actiity in animal models. As alkylating agents are important antileukemia drugs, a Phase I and pharmacokinetic study of NP40101M was conducted in patients with refractory or relapsed leukemias or poor-risk myelodysplastic syndromes (MDS).
Experimental Design
: NP40101M was gien as a single i.. infusion oer 15–70 min on day 1. Courses were repeated eery 4 weeks according to antileukemic actiity. The starting dose of 220 mg/m2 was escalated by 33% in cohorts of 3–6 patients until a maximum-tolerated dose was established. One additional cohort was treated with the maximum-tolerated dose diided oer days 1 and 8.
Results
: Thirty-eight patients, including 28 with acute myeloid leukemia and 5 with MDS, receied 52 courses of treatment. Nondose-limiting, reersible infusion-related toxicities were the most frequent aderse eent, occurring in 24 (63%) patients on the first course. Dose escalation was terminated at 708 mg/m2 for prolonged myelosuppression in 1 of 7 patients, and 600 mg/m2 was selected as the recommended Phase II dose, with no significant extramedullary toxicity at this dose leel. Two patients, 1 with MDS treated with 300 mg/m2 and 1 with acute myeloid leukemia treated with 600 mg/m2, achieed complete remission.
Conclusions
: NP40101M had significant antileukemic actiity and minimal extramedullary toxicity in patients with relapsed or refractory disease
现在我们对于白血病的诊断，已不仅仅局限于形态学诊断的层面，还包括免疫学、遗传学、分子生物学，还包括患者的年龄，性别，身体状况，等方面，来对患者做早期评价，根据评价来制定治疗方案。也应该包括患者的经济状况。
ANLL中首先要把M3挑出来，对于其他如M4EO，M2b可以其他的类型制定不同的治疗方案，治疗包括诱导缓解,早期强化,中枢白血病的预防,患者出现复发,可行干细胞移植,
对于其他类型,应在缓解,早期强化后行干细胞移植.
ANLL的治疗有几个难点,1,儿童ANLL的治疗,2老年人ANLL的治疗3难治性白血病的治疗,
老年AML患者的治疗
（1）化学治疗 化疗的目的是快速地杀灭白血病细胞，恢复机体正常造血机能，达到完全缓解，延长无病生存期。老年患者易并发心血管、呼吸、消化或泌尿系统的多种疾病，同时随年龄增长，全身情况趋向衰老，各脏器功能逐渐衰退，免疫功能低下，正常造血细胞的数量和质量亦有所下降，造成对化疗的耐受性差，故应该根据患者的个体特征，选择适当的化疗方案。
①诱导缓解
A． 标准化疗方案 适用于70岁以下、全身情况较好、各脏器功能正常的老年患者。AML 目前国内应用较多的是HA方案及DA方案。
HA方案 (三尖杉酯碱（H）3-4 mg /d，静滴，d1-7；加阿糖胞苷（Ara-C）100 mg /(m2.d)，静滴，d1-7)；
DA方案 （柔红霉素（DNR）45mg/(m2.d)，静注，d1-3；加阿糖胞苷（Ara-C）100mg/(m2.d)，静滴，d1-7），也可以其他蒽环类、蒽醌类：如阿柔比星、伊达比星，米托蒽醌代替DNR；
B． 小剂量化疗 适用于70岁以下并伴有其他系统和器官疾病的老年患者。如AML患者可采用LD-Ara-C方案（阿糖胞苷（Ara-C）10-20mg/m2，Q12h皮下注射×14-21天）；
C． 减量的标准方案 情况介于前两种之间的患者可用减少剂量的标准方案（如用标准剂量的1/2）；
D． 诱导分化 M3患者可用全反式维甲酸，剂量以30～45mg/m2为宜，每日分三次口服。
②缓解后治疗 目前对老年患者而言尚无标准的缓解后治疗方案。尽管老年AML患者可以耐受一个疗程比年轻患者剂量小的HD－AraC治疗，但没有报道显示可以提高长期生存。
（2）细胞因子的应用 GM-CSF、G-CSF能改善老年患者化疗后的中性粒细胞恢复，降低感染的发生率，降低治疗相关死亡率，减少抗生素的使用，缩短住院天数。同时可使更多的白血病细胞进入增殖周期，具有刺激免疫细胞的抗白血病效应,以提高化疗药物的杀伤力,使更多的患者获得缓解。近年来已有应用于治疗的报道。
（3）造血干细胞移植 老年患者一般无法耐受移植前的大剂量化、放疗的预处理，移植后GHD发病率和移植相关死亡率又高,故不宜采用清髓性的异基因移植。对年龄<65岁、全身情况较好、各脏器功能正常患者，可进行自体移植，但存在的问题是移植后复发率较高，体外净化的问题尚未解决。另外近年来非清髓性异基因移植方案已开始逐步应用于老年患者。
（4）免疫治疗 其原理是利用一些可以和造血抗原发生反应的单克隆抗体来进行直接针对白血病细胞的导向治疗。目前很多颇有前景的研究是利用抗体能和造血抗原相互反应来传送毒素如放射性同位素和药物。现在批准应用于临床的是Mylotarg，它是人抗CD33 IgG4抗体与具有抗肿瘤效应的抗生素calicheamicin共价组成的免疫结合药物，可用于CD33阳性且不宜接受强烈诱导化疗的老年AML患者。
标准剂量Ara-C(100-200mg/m2/d，分两次或持续输注)和DNR、阿克拉毒素、rubidazone等蒽环类药物单药治疗AML的CR率仅为30-40%。Ara-C为胞嘧啶拟似药，体内半衰期仅为15min，需转化为三磷酸Ara-C掺入到DNA后才起作用；蒽环类药物能稳定Topo II与DNA的结合，使DNA断裂、细胞死亡。70-80年代在CALGB研究的基础上，将标准剂量的Ara-C与DNR合用，形成了DA(3+7)方案(DNR 45mg/m2/d×3，Ara-C 100-200mg/m2/d×7),使60岁以下患者首次CR率提高到60-70%。DA(3+7)方案成为AML治疗的经典方案，后来以它为标准制定了许多派生方案。DA方案中，Ara-C100mg/m2/d和200mg/m2/d的用量疗效相当；将Ara-C由7天改为10天应用并不提高CR率；增大DNR的用量(如70mg/m2/d)可提高疗效。Ara-C 对t(15;17)/AML的作用有限，仅用蒽环类药物的疗效与DA方案无明显差异。DA方案中加入6-TG或P16并不提高疗效，也有作者认为P16和M26对单核细胞白血病的疗效较好。用其他Topo II抑制剂如IDR、阿克拉霉素、MTZ、P16、M26或AMSA等取代DNR与标准剂量的Ara-C联用，发现疗效要优于标准的DA方案，总的CR率可达70-80%，或有CR期延长；但不良预后的**患者CR率仍仅为55-58%(表5)。我国学者将HHT(2.5-3 mg/m2/d ´7)与标准剂量Ara-C组成HA方案用于初治AML治疗，发现CR率为75.4%，CR患者5年EFS（无事件生存）率可达46.9%，与标准DA方案的疗效相当，且与DA方案无交叉耐药。在DA、MA和AA方案中加入HHT组成HAD、HAM、HAA方案，在初治患者中CR率可达85~90%。HHT已成为我国AML治疗方案的常规组成用药。
AML强化诱导治疗可提高疗效。HD-AraC用于AML诱导治疗始于80年代初，剂量一般为2.0~12.0g/m2/d, 每日分两次应用，每次持续滴注4小时，共用3-5天。HD-AraC一般与Topo II抑制剂联用(表5)。HD-AraC可提高白血病“庇护所”CNS和睾丸内Ara-C浓度，也可提高白血病细胞内活性三磷酸Ara-C的浓度。t(8;21)/AML和in(16)/AML对HD-AraC极为敏感。多数作者认为，HD-AraC虽不显著提高CR率，但可明显延长CR期。HD-AraC的骨髓抑制较重，老年人难于耐受，化疗相关死亡率较高，一般不用于老年AML的治疗。
双诱导治疗是指患者在首轮诱导治疗后，不管是否CR，均于开始化疗后第二周或第三周再给予一次相同或不同方案的诱导治疗。两次诱导治疗的间隔时间一般为10-12天。尽管治疗强度加大，但治疗相关死亡率并未增加，而CR率和DFS（无病生存）率却有提高。双诱导治疗的基本理论是，当白血病细胞首次接触细胞毒剂后，可被同步驱赶进入细胞周期，对细胞周期特异药物变得更为敏感；这一作用在化疗开始后6－10天最大。美国儿童肿瘤研究组（CCG）对589例21岁以下AML患者进行了DCTER双诱导和常规诱导治疗的随机比较研究；DCTER方案为：Dex 6mg/m2/d，分三次；Ara-C 200mg/m2/d，持续静滴；6-TG 100mg/m2/d，分二次；P16 100mg/m2/d，持续静滴；DNR 20mg/m2/d，持续静滴；均用4天；间隔6-10天后再次诱导。结果双诱导和常规诱导治疗组的CR率相当(分别为75%和70%），而3年EFS率（分别为42±7%和27±6%）和3年DFS率（分别为55±9%和37±9%）却有显著差异；认为双诱导治疗可显著提高疗效。德国AML协作组（AMLCG）则随机对比了两种双诱导方案对725例**(16-60岁)AML的疗效；两种双诱导方案分别为TAD-TAD和TAD-HAM(TAD：Ara-C 100mg/m2持续i d1-2, 100mg/m2/q12h d3-8；DNR 60mg/m2 d3-5；6-TG 100mg/m2/q12h d3-9。HAM：MTZ 10mg/m2 d3-5；Ara-C 2g/m2 d1-3）；诱导治疗的间隔时间为11天。结果两组总的CR率、治疗相关死亡率和5年无复发生存率（RFS）相当；但不良预后组患者（诱导治疗第16天骨髓原始细胞≥40%，有不良染色体核型，血清LDH高）经TAD-HAM治疗后CR率、5年EFS率和5年总生存率要明显优于TAD-TAD诱导治疗(表6)。以上结果表明，强烈双诱导治疗可提高疗效，且较为安全；对于不良预后的患者，含HD-AraC的双诱导治疗疗效更佳。
AML细胞膜上表达造血生长因子受体。体外研究表明，G/GM-CSF可增加白血病细胞内活性三磷酸Ara-C的浓度和DNA掺入率，并可驱使白血病细胞进入S期，增加Ara-C的抗白血病作用。一项对240例不良预后老年AML的治疗研究发现，诱导治疗同时加用GM-CSF可提高DFS率。另一项研究针对640例不同预后的中年AML患者；一组于诱导治疗前1天开始用G-CSF，直到治疗结束(当WBC≥30×109/L时停用G-CSF)；另一组诱导治疗则不加G-CSF。结果发现，G-CSF可明显降低CR患者复发率，4年DFS率可提高9%，且疗效在中等预后的患者特别明显。说明造血生长因子可增加白血病细胞的化疗敏感性，降低复发率。除一篇报道认为诱导治疗前过早加GM-CSF可能会引起包括白细胞郁积在内的严重毒副作用外，其他作者均未发现有明显毒性反应。
AML原发耐药与白血病细胞过度表达MDR1/P-gp有关。CSA和PSC833是P-gp抑制剂，可抑制P-gp将进入白血病细胞内的化疗药物泵出。有人将CSA和PSC833与诱导治疗方案联用，但结果并不一致。CSA的用法为：4mg/kg/q12h, d1~3；2.5mg/kg/q12h, d4~5；用玻璃瓶装输注，每日于化疗前2小时内滴完。由于CSA影响化疗药物动力学，增加细胞毒性，常使化疗减量，部分抵消了CSA的耐药逆转作用。不影响化疗药动学和不增加细胞毒性的P-gp抑制剂有望提高疗效。
AML传统的缓解后治疗采用维持1-2年的小剂量化疗，近年来已为短期（4-6个月）的强烈化疗所取代。短期强烈化疗可提高疗效，减少复发。经强烈诱导和巩固治疗后，可不需维持治疗。
HD-AraC和自体/异基因干细胞移植在短期强烈化疗中占有重要地位。对于细胞遗传学归类为预后良好的患者，一些作者认为HD-AraC是治疗取得成功的关健。GALGB对t(8;21)/AML采用3~4个疗程的HD-AraC方案治疗，DFS率可达60%。但MRC用其它方案治疗也能取得类似的疗效。GALGB认为，自体骨髓干细胞移植在这类患者并不提高疗效，而美国协作组(US Intergroup Study)则认为特别有效。两家的报道例数都比较少。MRC认为， CR后患者经4个疗程的化疗后再行自体骨髓移植可使复发率显著降低，但移植相关死亡率较高（18%），抵消了这一治疗优势，使自体移植的总体疗效与化疗无异。自体周血干细胞移植造血重建快、移植相关死亡率低(3~5%)，可能提高疗效。临床不推荐对这类患者进行异基因干细胞移植，至少在CR1期是如此。因为这类患者单纯化疗的复发率就低于25%，4年OS率≥70%；即使复发，风险较小的自体移植也能取得可观的疗效；而CR1期患者异基因移植的治疗相关死亡率高达10-25%。非清髓性干细胞移植能使异体干细胞在患者体内存活，形成嵌合状态，并逐渐取代患者的自身造血，产生的移植物抗白血病作用(GL)可清除患者体内残留的白血病细胞，预处理方案的骨髓抑制毒性较低，患者年龄选择较宽，对这类患者可能有较好的应用前景。
中等预后的AML复发率为40~50%，4年OS率40~50%。异基因干细胞移植的优势在于降低复发率；尽管有较高的移植相关死亡率，但总体上仍占有优势。因此中等预后的患者，如有HLA配型相合的亲属供者、年龄在55~65岁以下，应推荐异基因干细胞移植。移植后3年生存率可达65%，复发率仅为18%。一般认为，CR1期的患者在异基因移植前应行数疗程的化疗较为合适。但IBMTR认为移植前的额外化疗并不提高疗效，CR后应尽早移植。无HLA配型相合同胞供者的患者，可选择HD-AraC或类似的强烈化疗。HD-AraC最佳剂量、最佳疗程数和总用量至今仍不清楚；一项研究认为，HD-AraC 3个疗程的疗效要比1个疗程好。与化疗相比，自体干细胞移植可降低这类患者的复发率，提高5年生存率。周血干细胞移植由于移植相关死亡率较低，疗效要比自体骨髓移植好。患者在CR后经两次强烈化疗仍能采集到足够数量的周血干细胞用于造血重建。一般认为，自体移植前需先给予数疗程的体内净化治疗，但多少疗程较为合适还不清楚。
不良预后的患者虽然CR率可达50%以上，但复发率却高达70-80%，4年OS率则低于20%。这类患者缓解后治疗应首选异基因干细胞移植。对于年轻的患者，如有HLA配型相合的亲缘供者，应尽早移植。美国研究组报道，患者异基因移植后的5年生存率可达44%，与化疗(15%)有显著差异。但MRC认为异基因移植的疗效并不优于化疗。无配型相合亲缘供者的患者，可考虑HLA配型相合的无关供者移植或半相合亲缘供者移植；CR1期患者移植后可长期生存率可达40－50%。无关供者移植主要用于预后差的患者，CR2、CR3的患者，或早期复发的患者，疗效尚待评估。
化疗对细胞的杀伤作用是非选择性的。联合化疗的主要毒性是骨髓抑制和胃肠道反应。蒽环类药物还可引起急、慢性心脏毒性。急性心脏毒性表现为心律失常、传导阻滞，极少数患者出现心包炎和充血性心功能衰竭。蒽环类药物的慢性心脏毒性更为多见，是药物累积用量达一定程度的结果；患者心肌细胞出现肌浆网肿胀、肌原纤维丢失等特征性改变，最终导致充血性心衰。常用的蒽环类药物最大累积剂量为：阿霉素500mg/m2，DNR 1000 mg/m2，IDR 300 mg/m2，表阿毒素900 mg/m2。MTZ心脏毒性较小，但用过蒽环类药物的患者MTZ的累积用量应≤120mg/m2, 未用过经蒽环类药物的患者累积用量也应低于160mg/m2。仅1%的患者使用AMSA后出现心脏毒性；在原有心律失常的患者，只要维持血钾≥4mM/L即能安全用药。大剂量Ara-C(HD-AraC)治疗可引起小脑、大脑功能失调、 非心源性肺水肿、心包积液和结膜炎等，治疗时应予注意。Amifostine(阿米福丁)是泛细胞保护剂，在肿瘤放、化疗时只保护正常细胞，而对肿瘤细胞不起作用，可降低治疗毒性。
AML复发包括血液学复发(骨髓原始细胞>5%)和髓外复发(髓外白血病)，以CR后1年内复发最为多见(占50%)。复发患者的再缓解率低，CR2期短，治疗相关并发症多，死亡率增高。难治性AML是指那些用经典的AML方案诱导治疗2疗程未达CR、首次CR后在6个月内复发、CR 6个月以后复发而经原方案再诱导治疗失败、或多次复发的患者，预后极差。原发或继发耐药是复发、难治的主要原因。值得注意的是，临床上一些所谓“难治、复发”AML其实与治疗剂量不足有关；反复应用低于标准剂量的化疗易导致白血病细胞继发耐药，人为增加了今后治疗的难度。
复发、难治AML的疗效很差。Leopold等总结了近20年来用不同化疗方案治疗的首次复发AML的疗效，包括回顾性和前瞻性的随机比较研究；单药治疗的再缓解率仅为8~25%，以HD-AraC最高；联合化疗的再缓解率为30~89%；患者中位CR2持续时间都不超过14个月，3年中位生存率仅为8~29%。复发患者治疗后骨髓抑制期较长，并发症多，粘膜炎发生率高。决定复发患者预后的主要因素是年龄、CR1持续时间和健康状况；年龄≥60岁或CR1期＜1年的患者再缓解率低；细胞遗传学对预后的影响相对较小，但有不良预后因素的患者再缓解率降低。首次复发患者的治疗策略主要依据于CR1期的长短；CR1≥1年常以现行的诱导方案再诱导治疗和缓解后治疗，加或不加干细胞移植；CR1＜1年者可采用现行诱导方案、更多的是采用与原诱导方案无交叉耐药的方案、大剂量化疗、造血生长因子+化疗，或应用探索性的治疗方案、免疫治疗和干细胞移植等。一些新的治疗药物和治疗手段被首先应用于难治、复发AML。
1、 耐药逆转：AML发生耐药的原因很多，主要与白血病细胞表达多药耐药蛋白有关。MDR1/P-gp表达见于20~30%**原发性AML、30~50%复发AML、70%继发性AML和90%治疗相关AML。其它耐药相关蛋白，如多药耐药蛋白(MRP)和肺多药耐药蛋白(LPR)等，也可见表达，但临床意义还不十分明确。奎宁、Tamoxifen(又名三苯氧胺)、钙通道阻滞剂、CSA和PSC833等是MDR1/P-gp的有效抑制剂剂。对CSA能否提高难治、复发AML的疗效还有争议。SWOG用DNR(45mg/m2/d,d6-8)+HD-AraC(3g/m2/d,d1-5)方案对226例难治或复发AML进行诱导治疗；患者随机分为两组，一组单纯化疗，另一组于第6-8天加用CSA(16mg/Kg/d)治疗，结果加CSA组的患者CR率为39%，2年无复发生存率(RFS)为34%，明显好于单纯化疗组。但多数作者认为化疗方案中加CSA并不能提高总体疗效，原因在于CSA增大了化疗毒性，常使化疗剂量减量，且CSA有免疫抑制作用和肾毒性反应。PSC833是CSA的类似药，既无免疫抑制也无肾毒性，但至今未证明可提高患者疗效。
Ara-C是AML的主要治疗用药。患者对Ara-C也可产生耐药，但具体机制还不清楚。体外试验表明，细胞内dCTP浓度增高、Ara-C脱氨酶活性增高、凋亡缺陷和脱氧胞苷激酶失活等都与Ara-C耐药有关。克服Ara-C耐药的最好方法就是增大Ara-C的用量(标准剂量的10倍以上)。
2、 新的细胞毒剂：Fludarabine(氟达拉滨)和2-CdA(2-氯脱氧腺苷)是核糖核酸还原酶抑制剂，两者都可增加脱氧胞苷激酶的活性，使细胞内三磷酸Ara-C的浓度增高，因而被用于难治、复发AML的治疗；方案中加入G-CSF后可进一步提高疗效。由Fludarabine和2-CdA组成的FLAG方案和CLAG方案治疗难治、复发AML的CR率可达50%。FLAG方案为：fludarabine 30mg/m2/d, d 1-5; Ara-C 1g/m2/q12h, 每次持续4小时，d 1-5；G-CSF 300ug/d, 从化疗前1天开始直到PMN恢复到安全水平。CLAG方案以2-CdA(5 mg/m2, d1-5)取代fludarabine，其余与FLAG方案同。Toptecan是Topo I 的特异性抑制剂，对烷化剂诱导的DNA损伤有促进作用。Cortes等将Toptecan与Ara-C、CTX组成CAT方案(CTX 500mg/m2/q12h, d1-3; topotecan 1.25mg/m2/d 持续输注, d2-6；Ara-C 2g/m2 /d, d2-6) 治疗52例难治、复发AML，结果CR率为19%，有效率为23%；另外11例不良预后的AML在CAT方案中加入了ATRA或G-CSF治疗，结果10例取得CR。由于治疗例数偏少，还难以肯定该方案对难治、复发AML的真实疗效。
3、 染色体重朔调节剂：DNA 的GpC岛高甲基化和染色体的组蛋白脱乙酰化是影响基因表达的重要机制，在许多白血病发病中都起重要作用。DAC(Decitabine)是与5-阿扎胞苷类似的去甲基化药物，已证明两者对高危MDS都有治疗作用，但对难治、复发AML的疗效还不肯定。TSA、trapoxin和苯戊酸等是组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂，体内、体外试验都证明能诱导t(8;21)和t(15;17)等白血病细胞的分化、凋亡，且与去甲基化药物有协同作用；目前正与化疗联用，用于难治、复发AML的治疗研究。
4、 细胞信号传导抑制剂：多种酷氨酸激酶分子活性增高与AML的发病有关。STI571是酷氨酸激酶抑制剂，能特异地抑制Abl增高的酷氨酸激酶活性，在CML治疗中取得了明显疗效；但对AML治疗无效，至少在体外试验是如此。其它的一些酷氨酸激酶抑制剂如CEP-701、CT53518、PKC412和SU5416、SU5614及SU11248等，可特异抑制III型受体酷氨酸激酶如Flt3、c-kit、PDGFR和FMS等的活性，目前正用于AML治疗的I和II期临床研究，发现部分药物对难治、复发AML有一定疗效。由于AML发病是多步打击的结果，这些酷氨酸激酶抑制剂与化疗联用可望提高疗效。
Ras突变与AML的发病有关。Ras翻译完成后需经法尼基转移酶修饰才能正常定位到细胞内膜上起作用，而R115777是选择性的法尼基转移抑制剂，可干扰这一过程。难治、复发AML的II期临床研究表明，R115777具有一定的治疗作用；20例患者经R115777治疗后有6例骨髓原始细胞比例减少50%以上。该药无明显骨髓毒性，可与化疗联用。
5、 免疫治疗：CD33表达见于90%的AML，正常的造血干细胞和非造血细胞不表达CD33，因此可作为AML免疫治疗的靶点。Mulotarg是结合蒽环类药物calicheamicin的CD33单克隆抗体，I期和II期临床研究表明，它在难治、复发AML的CR率可达20~30%。Mulotarg为生物制剂，每14天用1次，一般用2-3次，剂量为6~9mg/m2/次。最常见的付作用为发热、寒颤和血压降低，一般8小时后恢复；还可致粘膜炎、恶心、呕吐、感染等。由于较为安全、有效，已被美国FDA批准用于首次复发的、不适合化疗的CD33+老年AML的治疗。
6、 抗血管新生治疗：血管新生是实体肿瘤增长的重要机制。最近发现，AML也有血管新生的证据。AML细胞可表达促进血管新生的EGF(血管内皮生长因子)和bFGF(基本的纤维母细胞生长因子)等，且骨髓内微血管密度与AML原始细胞比例正相关，提示血管新生在AML发病中起一定作用。研究发现，亚砷酸在t(15;17)/AML治疗中，除引起白血病细胞部分分化和凋亡外，也可抑制白血病细胞产生EGF；SU5416和SU6668等酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制EGF受体的功能而抑制血管新生。但目前还没有一种特异的抗血管新生药物用于难治、复发AML的治疗研究。
AML治疗的根本目的在于获得完全缓解（CR），降低死亡，使患者达到长期无病生存、乃至治愈。不同病情的患者治疗目的不尽一致。复发患者应力争再次取得缓解，延长生存；老年人、伴有其它疾病、身体条件差或继发于MDS和放、化疗的患者疗效较差，可根据个人意愿采取以支持治疗为主的姑息性治疗。AML现代治疗主要方法有化疗、促分化和促凋亡等，基于发病和耐药机制的研究也开发出了一些新的治疗药物和方法。AML的治疗是一个整体，在注重抗白血病治疗的同时，也应重视支持治疗和相关并发症的处理；患者在入院时就应制订出一套完整的治疗计划，并在治疗过程中不断修正、完善，以达最佳疗效。
AML治疗分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段。诱导缓解治疗的目的是尽快降低患者的白血病细胞负荷，取得CR，恢复正常造血。CR越早、越彻底，CR维持时间越长，治愈希望越大。AML十分重视诱导缓解治疗，要求在1疗程内、至多2疗程内达到CR，否则CR率显著降低，CR持续时间短，易于复发。诱导治疗期间应动态观察骨髓像变化，如开始化疗后第14天或第21天骨髓仍增生活跃，仍有原始细胞，应立即开始第二次诱导治疗。目前临床采用的是1990年NCI提出的CR诊断标准，即①骨髓增生正常，原始细胞<5%；②外周血无原始细胞；③无髓外白血病表现；④PLT>100.0×109/L，PMN>1.5×109/L。随着治疗的强化和微小残留病(MRD)对预后影响的认识，这一标准已显过宽；患者骨髓恢复期所见的原始细胞也并非都是白血病细胞，其中30~50%是正常造血来源。有必要对CR标准进行更精确的定义。最近就有学者提出，应将CR分为形态学CR、不完全血像恢复CR(CRi)、细胞遗传学CR(CRc)和分子生物学CR(CRm)，这样能更深入地研究不同CR状态的预后意义，更好地指导治疗。
理论上CR时患者体内仍残留109以下的白血病细胞，称为“微小残留病”(MRD)，是疾病复发的根源。缓解后治疗目的就是清除这些残余的白血病细胞，阻止耐药发生，预防复发，延长生存。缓解后化疗根据治疗强度不同可分为巩固、强化和维持治疗。联合、大剂量和早期强化是缓解后化疗的基本原则。联合不同作用机制和毒性的药物可提高疗效，降低毒性。一定范围内，药物剂量越大，白血病细胞杀灭也越多（量效比为1:10）。患者治疗早期，器官功能状态较好，骨髓储备较高，能耐受强烈化疗，白血病细胞也尚未耐药，因此早期强化治疗可延长CR期和生存期，防止复发。AML经强烈诱导和巩固强化治疗后，可不再需要维持治疗，即使维持治疗也应达到骨髓抑制的强度。
现代治疗已使50~80%的初治AML获得CR，小于60岁的患者CR率可达70~80%，60岁以上则低于50~60%。约50~70%的CR患者终将复发，复发后再缓解率仅为25~40%，中位生存期短于6个月。影响AML疗效的因素有很多，如年龄、继往病史、放化疗史、治疗反应和细胞、分子遗传特征等(表1)。治疗反应和细胞、分子遗传特征是影响预后的两个最主要因素。治疗反应表现在达CR的速度、持续时间及CR后的MRD水平。MRD监测的主要方法有细胞流式仪免疫表型分析和PCR检测标志基因(融合基因)；前者是根据白血病细胞的抗原差异表达、非同步表达和异位表达等特点来量化残存的白血病细胞，后者则以白血病细胞的稳定性标志基因作为检测对象，敏感性可达10-4~10-6。MRD高的患者复发率显著增高。目前各种MRD检测方法的敏感性和特异性不一，MRD应达多少才能预示复发还不确定。t(8;21)/AML可长期携瘤生存而不复发，说明残存的AML1-ETO阳性细胞可能处于前白血病细胞克隆状态，故对MRD预后意义的解释应较慎重。
MRC与SWOG在总结各自AML治疗的基础上，分别于1998年和2000年提出了AML的细胞遗传学预后分组意见(表2)。两者稍有差异，可能与治疗对象和治疗总体方案不同有关；但都将AML分为预后良好、中等和不良三组，三组的CR率、5年总生存（OS）率有显著差异(表3)。这对指导临床治疗有现实意义，但并未反映AML预后的全貌。年龄是AML独立的预后因素，不同年龄患者的细胞遗传学预后意义可能不同。归类为预后良好的患者如WBC数过高则预后较差。近来发现，分子异常与AML预后也密切相关(表4)。Flt3/ITD主要见于中等预后的患者，复发率高；Flt3/ITD/野生型FLT3高比率的患者生存期较短。P53突变、高表达BCL2和WT1的患者预后也差。EI-1基因高表达占AML的10%，见于3q26易位和非3q26易位的AML，预后极差。MLL基因内部部分窜联重复(MLL/PTD)突变在中等预后患者也是个预后不良因素。BAALC基因（Brain and acute leukemia, cytoplasmic）正常表达于神经外胚层来源的组织和造血前体细胞，表达该基因的正常核型AML预后不良。C/EBP-α是转录因子，在造血中起关健作用；少数AML患者有C/EBP-α基因突变，预后相对较好。c-kit点突变的in(16)/AML和t(8;21)/AML复发率较高。通过高通量筛选和基因表达谱分析可发现AML的分子异常，可能对AML的预后作更精确的归类；同时，分子异常也常是AML治疗的靶点，能为AML患者提供化疗以外的其它治疗方法。
因素 预后良好 预后差
细胞遗传学 t (8;21), t (15;17), in (16), t (16;16), +21 -5/5q-, -7/7q-, +8, 11q-, 11q23异常,
残存正常核型 3q21异常, t (6;9), t(9;22), 超2倍体,
复合异常
细胞形态 M3, M4Eo, M2b, 无病态造血 M0, M5, M6, M7
免疫表型 CD13-, CD14-, CD34-, HLA-DR- CD13+, CD14+, CD34+, ≥2个淋系标记
年龄 > 60岁
血像 WBC>30,000/ml, 原始细胞>15,000/ml,
血小板< 30,000/ml
临床特点 异常血液病史，CNSL、髓外白血病、
骨髓纤维化
器官功能状况 好 差
多药耐药表型 无 有
自主增殖 无 有
三磷酸Ara-C 浓度高 浓度低
达CR疗程 1 >1
CR1持续时间 长 短
其他 高水平端粒酶、caspase 3 乳酸脱氢酶高,
Bcl-2,、Mcl-2、Waf/Cip1、L选择素、IL-1b、高表达
GATA-1、CD56、c-MPL表达
FMS、Rb低表达
SWOG标准 MRC标准
预后良好 t(15; 17) t(15; 17)
(可伴其他异常) (可伴其他异常)
in(16)/t(16;16)/del(16q) in(16)
(可伴其他异常) (可伴其他异常)
t(8; 21) t(8; 21)
(不伴del (9q)或复杂核型) (可伴其他异常)
预后中等 + 8, - Y, + 6, del (12p) +8,+21,+22,del(7q),del(9q)
正常核型 正常核型
11q23/MLL基因异常
所有其他结构或数量异常
(无良好、不良组的染色体核型改变)
预后不良 - 5/del(5q),-7/del(7q) -5/del(5q),-7
3q,9q,11q,20q,21q,17p异常 3q异常
t(6;9), t(9;22)
t(8; 21)伴del (9q)或复杂核型
复杂核型(异常核型³ 3个) 复杂核型(异常核型³ 5个)
(不伴良好组染色体核型改变)
未知 所有其他异常
CR(%) 5年OS
良好 中等 不良 良好 中等 不良
MRC 90 84 57 65 41 14
ECOG/SWOG 84 76 55 56 38 12
GOELAM 87 76 58 64 35 26
表4：AML分子异常对预后的影响
分子异常 发生率(%) 复发 生存期
P53突变 4.5 --- 短
BCL2和WT1高表达 36 高 短
MLL/PTD 8* 高 无意义
EI-1高表达 10 高 短
C/EBP-α突变 4.3~11 低 长
C-kit突变 31** 高 无意义
支持治疗包括防治感染、血制品和细胞因子输注等，是白血病治疗取得疗效的重要保证。积极的预防感染措施可有效降低感染率，节省治疗费用。患者应保持良好的卫生习惯，病区和患者用品应经常清洁消毒；医护人员的双手是引起患者交叉感染的重要原因，每次检查、处理患者前、后应消毒、清洗；患者潜在感染病灶应及时处理，并每日用洗必泰含漱，1：5000高锰酸钾坐浴，常规口服肠道抑菌剂。体温连续2小时超过38℃即应认为感染，应仔细查找感染源，对可疑部位和患者血液行细菌和真菌培养，立即给予经验性广谱抗菌治疗；抗菌治疗三天无效应结合致病菌培养结果及时更换抗菌素。化疗后粒细胞缺乏期可予G-CSF或GM-CSF治疗。
明显贫血、出血的患者应输红细胞、血小板。临床表现是输血的主要指征。Hb和PLT一般维持80g/L和10~20×109/L以上较为安全。由于供、受者HLA抗原和红细胞、血小板抗原不同，反复输血可致发热、过敏、非溶血性输血性黄疸（FNHTR）、急性输血肺损伤（TRALI）和红细胞、血小板无效输注等；免疫功能低下或Fludarabine等嘌呤类免疫抑制剂治疗的患者，反复输血后还可出现输血相关性移植物抗宿主病（TA-GHD），表现为发热、皮肤红斑、腹泻、黄疸和全血细胞少，尽管发生率低(0.1~1%)，但死亡率≥90%。过滤或紫外线照射可有效降低血制品中的白细胞数，低于5×106时可使97%以上的患者免于发生HLA同种免疫反应；血制品经20~25Gy的γ射线照射也可有效防止HLA-C类抗原所引发的TA-GHD。血小板无效输注一直是AML治疗的难点，约35~40%的患者输血小板后于诱导治疗结束时出现HLA同种免疫抗体，其中90%以上再输入血小板时PLT计数并不相应提高。血小板无效输注除与HLA同种免疫反应有关外，也与高热、脾大、并发DIC或药物介导的免疫反应有关。部分患者输HLA配型相合的血小板有效；将不同供者来源的血小板集中大量输注也能有效地提高血小板数，这可能是因为其中含有HLA配型相合的血小板，且大量血小板输注也能短暂地降低患者体内的抗体滴度，使随后输入的血小板不被立即破坏。单一供者来源的血小板输注其实并不优于不同供者来源的血小板集中输注。输自身冷存的血小板则更为有效。化疗后应用巨核细胞生长因子可使患者血小板数较快恢复，减少血小板输注量，但需3~4周才取得疗效，因此对这类患者很难说有实际意义。由于同种抗体与自身抗体存在生物学差异，大剂量皮质激素、切脾、血浆置换和大剂量丙种球蛋白等常规治疗ITP的方法对于血小板无效输注的患者基本无效。
传上来给大家看看，老外是怎么理解这个问题的：
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sharedxy/welcome
文件名：AML
急非淋
急性髓系白血病的分类
一 FAB分类:
1 Mo:急性微分化髓系白血病。1987年Lee首先报导，1991年FAB列入。骨髓中原始细胞I+II型占非红系细胞（NEC）中≥90%，形态不符合FAB中的任何一型，无Auer小体，如有则为M1，pox,SBB(-)或（+）<3%，如>3%则诊断M1，PAS或NSE阴性或弱阳性，免疫分型无淋系分化抗原，而至少有一种髓系分化抗原，如CD13，CD14，CD15，CD33。超微结构MPO阳性，血小板pox阴性或阳性，无染色体异常。如分化抗原MPO，PPO均阴性，诊断急性未分化白血病（AUL）
2 M1：AML，骨髓中原始细胞I+II型占非红系细胞（NEC）中≥90%，至少3%pox或SBB（+），余<10%为早幼粒以下粒细胞或单核细胞。
3 M2：AML，骨髓中原始细胞I+II型占非红系细胞（NEC）中>30%而<90%，早幼粒以下至中性粒>10%。如早期细胞形态不象I或II型，也不象早幼粒细胞，核染色质细，有1～2个核仁，胞浆丰富，嗜碱化，有不等量颗粒，有时有颗粒聚集，这类细胞>10%，单核细胞<10%，亦属此型。
4 M3：APL，以多颗粒早幼粒细胞为主，以细颗粒为主形态象单核细胞者为变异型M3
5 M4:AMML,骨髓中非红系原始细胞>30%，原+早幼粒、中幼粒及其它粒细胞在30～80%，不同阶段单核细胞>20%,<80%.
6 M4E0:除符合M4外，E>5%。
7 M5：急性单核细胞白血病，原单≥80%o为M5a，原单<80%，多为幼单及单核细胞者为M5b。
8 M6：AEL，骨髓中红系≥50%，非红系中原始细胞I+II型≥30%。
9 M7：骨髓中原始巨核细胞≥30%。
二 国内分类：
1 M1：骨髓中原始细胞I+II型占非红系细胞（NEC）中≥90%。
2 M2a: 骨髓中原始细胞I+II型占非红系细胞（NEC）中30～90%，早幼粒以下>10%，单核细胞<20%.
M2b：异常原粒及早幼粒增多，以异常中幼粒增多为主，此类细胞>30%
3 M3:以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占NEC>30%。M3a:大颗粒；M3b:小颗粒
4 M4：M4a:原粒早幼粒为主，原单+幼单占NEC>20%.
M4b:原幼单核增生为主，原粒+早幼粒占NEC>20%
M4c:原始细胞既具粒系又具单核细胞特征者>30%
M4E0:嗜 酸细胞增多5～30%
5 M5：M5a: 骨髓中原单细胞占非红系细胞（NEC）中≥80%
M5b: 骨髓中原单细胞占非红系细胞（NEC）中<80%
6 M6: 骨髓中红系≥50%，非红系中原始细胞I+II型≥30%，或血片中原粒或原单>5%，或骨髓中非红系细胞中原始细胞>20%。
7 M7：未分化型，外周血有原巨，，骨髓中原巨>30%，分化型，骨髓和外周血以病态巨核细胞为主。
AML分子遗传学研究现状
绝大多数AML起源于获得性的造血干细胞或祖细胞的遗传突变，也就是说导致白血病发生的突变是在出生后获得的，而并非是继承于胚系。个别AML可以追溯到易患因素，如DNA复制错误修复机制的缺陷，或接触苯、放射线以及烷化剂等环境因素，但在绝大多数病人找不到这些因素。
AML细胞的生理缺陷
恶性转化通常累及细胞生物学的三个方面：
细胞增殖：在AML的发病中不起主要作用；
细胞凋亡：正常凋亡机制的缺失在AML发生中具有一定的作用，如t(8；21)产生的融合蛋白AML1-ETO可在转录水平激活bcl-2基因；
细胞分化：髓系细胞分化或成熟的缺陷是AML发病机制的关键，实验研究已经证实一些染色体易位产生的融合蛋白能阻碍生长因子诱导的造血细胞向粒系的分化。如AML1-ETO表达于小鼠32D细胞系，可阻滞G-CSF诱导的32D向中性粒细胞分化的过程。但目前认为，这种分化阻滞对于AML的发生而言尽管是必要的，但并不足以使细胞发生恶性转化。如AML1-ETO不能在造血细胞系引起生长因子非依赖性的生长，也不能使原代造血细胞发生转化。这提示白血病转化还需要进一步获得其他的遗传事件
AML的分型
目前对AML进行分型主要沿用两套体系：一为主要基于形态学特征的FAB体系，另一体系则主要以细胞遗传学异常为基础。在FAB分型中仅APL(FAB M3)在分子遗传学上具有独特性。而且，FAB分型在判断预后或预测治疗反应方面并非十分有效。过去20年来，细胞遗传学技术的发展极大地促进了对AML分子发病机制的了解及对AML的分型。遗憾的是，t(8；21)(q22；q22)作为**AML最常见的染色体易位，仅见于15%的病例。在许多病例中，常规的细胞遗传学分析仅能发现十分少见的染色体变异或者找不到异常核型。令人欣慰的是，现在逐渐发现大多数AML相关的染色体易位在分子水平上可汇聚于为数不多的功能通路上，稍后将对此进行详细介绍。可以乐观地认为，尽管不同的AML病人具有其独特的遗传学起源，但所累及的功能通路是十分有限的，因此，针对这些共同通路的药物很有可能成为对大多数AML病人有效的治疗措施。
AML常见的染色体易位
AML的突变类型不同于其他白血病。AML具有的典型的遗传学异常表现为染色体的平衡易位，并导致形成融合蛋白，这些蛋白通常属于转录调节因子家族，因此转录调节异常被认为是AML发生的主要原因。ALL的转录异常通常是因为一个结构正常的基因被置于高活性转录调节元件(如Ig或TCR基因座)附近而造成正常基因的过表达，这种情况在AML比较少见。而CML和CMML则表现为酪氨酸激酶(如BCR-ABL和TEL-PDGFR)的持续激活，造成髓系细胞的大量扩增，但细胞分化不存在缺陷。在已经被克隆的AML相关的染色体易位中，有三类已在分子水平得到了深入研究，包括：1)核心结合因子，2)MLL基因，和3)APL的RARa。 累及核心结合因子(CBF)基因的染色体易位。AML基因重排最常累及的基因是转录因子复合体CBF(core binding factor)。CBF是二聚体蛋白，a亚基直接结合DNA，b亚基(CBFb)促进α亚基与DNA的结合。有三个不同的基因编码a亚基：在人类分别为AML1，AML2，和AML3，相应的小鼠基因分别为cbfa2，cbfa3，和cbfa1。其中AML1(cbfa2)表达于整个造血系统，cbfa2缺陷小鼠缺乏胎肝造血。
在人类白血病，AML1和CBFβ均可因染色体易位而被累及，产生的融合蛋白通常导致CBF功能的丧失。正常的CBF的功能是一个转录激活因子，但CBF融合蛋白则对CBF靶基因(IL-3，myeloperoxidase，GM-CSF，和TCRβ)的转录产生显性的抑制作用，但也有例外，如AML1-ETO可激活M-CSF受体基因的转录。
累及MLL基因的染色体易位
11q23是急性白血病染色体易位最常累及的基因座，多数情况下累及的是MLL基因。目前对MLL正常的功能了解甚少，但推测MLL是哺乳动物发育过程的一种重要的调节因子，并可能直接参与调节染色质的结构。迄今发现与MLL发生融合的基因已超过30个，其中包括11三体时MLL发生的内部重复和自身融合。尽管MLL基因包含23个外显子，DNA跨度达100kb，但几乎所有的易位断裂点都出现于一个8.5kb的bcr内。利用逆转录病毒体系和knock-in小鼠已经证实了一些MLL融合蛋白具有转化能力，但是尚无法确定是否所有的MLL融合蛋白在转化造血细胞时都遵从了同样的机制。
APL的染色体易位
几乎所有的APL都具有t(15；17)(q21；q12)，形成的PML-RARα融合蛋白保留了RARα的配体结合域及DNA结合域。wtRARα的功能是转录激活因子，正常情况下能够与转录辅助激活因子(co-actiator)或N-CoR/Sin3/HDAC1，即辅助抑制因子复合体(co-repressor)相互作用。生理浓度的RA可以使wtRARα与N-CoR/Sin3/HDAC1解离，进而激活转录。而PML与RARα的融合增强了融合产物的RARα部分与N-CoR/Sin3/HDAC1的相互作用，造成对RARα靶基因的持续抑制。药理浓度的RA能够克服这种相互作用，从而解除对转录的抑制。少数APL的RARα并非与PML融合，而是与5q31的NPM，或11q13的NUMA，或11q23的PLZF融合。早已发现PLZF- RARα的APL对ATRA诱导分化治疗不敏感，这是因为PLZF本身即可通过与N-CoR/Sin3/HDAC1相互作用而抑制转录，而且并不受ATRA影响。但应用HDAC的抑制剂的确能够诱导PLZF- RARα细胞分化。
AML共同特征及对治疗的提示
过去的几年中，对AML的研究所取得的最令人振奋的发现并非来自于对某个个别的癌基因的转化机制的深入了解，而是认识到多种染色体易位的蛋白产物似乎在通过某种共同的机制而发生作用，似乎凌乱的染色体易位正逐渐归结为一些基本的AML的生物学原则。也就是说，转录因子基因的重排所产生的转录调节异常，是由于转录激活因子使之复位的并非是组蛋白乙酰化酶和转录激活装置，而是组蛋白去乙酰化酶和转录辅助抑制装置。因此有理由相信，针对转录抑制机制的治疗方法可能有效应用于更广泛的AML。
急性非淋巴细胞性白血病治疗近况
急性非淋巴细胞白血病是一组影响到定型或不定型造血干细胞的高度异质性血液肿瘤疾病，目前可利用传统细胞形态学、单克隆抗体、细胞遗传学、分子生物学等检测手段来进行分型，并结合临床观察对治疗反应及疗效作出统一评价。近几年来对细胞遗传学、单克隆抗体表型、特异性的融合基因表达日趋重视，认为免疫分型及分子遗传信息对决定诊断和治疗原则都是极为重要的，避免了形态学上的主观认识。急性白血病现已认为是死亡率较高的十大疾疾病之一。发病率：＜30岁为1/10万，>50-70-90岁分别可升至3.5/10万-15/10万-35/10万。急性髓性白血病长期生存率已经比以往明显提高，但仅以化学疗法治疗，至今5年生存率仍只有15%。在获取CR可以作移植者中，4年总生率Allo-BMT约59%，ABMT56%，自体移植复发率高，相关死亡率低，异基因移植复发率低，相关死亡率高。患者是否能获得治疗长期生存可能与年龄，原始细胞数，诱导化疗反应，有无不良生物学特征以及是否由MDS转化而来，有无MDR1的基因表达有关系，尤以后三种因素更为重要。国外已有不少学者均已从生物学特征、是否由MDS转化而来、有无MDR1基因表达，老年人AML来分 (预后好、中等预后、预后差)三组， 以此三个组来订出治疗方案以便获得理想的治疗效果。
一、**急非淋常见的细胞遗传学、基因蛋白、FAB分型与临床关系
1.急非淋-M2型-t(8;21)(q22;q22):系由21号染色体上的AML1基因与8号染色体上Eto基因形成融合基因，AML1基因有指导造血细胞正常成熟及分化的能力，M2型中>80%患者可检测AML1/Eto融合基因，占AML患者中15-20%，少见于M1，M4型，其免疫表型为DR+、CD34+ 、CD 33 + 、CD13 + 、CD15 + 、CD19 + 、CD 56 + 。这类型患者通常为原发，骨髓中伊红细胞增高，胞浆核发育不均衡， POX强阳性， 患者化疗反应好有高的缓解率。
2.急非淋白血病(M4Eo)-in(16)(p13;q22) /t(16;16):系染色体臂体间倒位所造成，16q22为CBFβ基因与16p13的MYAll (平滑肌肌球蛋白重链)基因融合，M4Eo型中100%可检测到此型，亦见于M2，M4, 占AML患者中12%，免疫表型为DR-，CD34+/-，CD33、CD13、CD14、CD15、CDw 14+/-、CD41a、CD2+/-通常为原发，>95患者可获取CR。
3.急非淋(M3、M3)-t(15;17) :系染色体15q22PML基因与17q21RARα基因发生融合所造成，M3/M3中有>70%可检测出此融合基因,占AML患者中7%,免疫表型DR-、CD34+/-，CD33、 CD13、 CD14、CD15、CD44、CD22+/-、CD56+/-， 应用ATRA反应好, 复发后应用三氧化二砷仍能CR，临床常表现有DIC，通常为原发。
4.急非淋(M5)-t(9;11)(p22;q23):系染色体11q23上的MLL基因与9p22上的AF9基因结合成融合基因，占AML1中7%，一般先有非恶性髓系祖细胞扩增,然后骨髓及其他组织中恶性细胞增殖, 提示有继发性的致瘤突变， 但应用大剂量Ara-C并用P16等药物可获取良好效果。
5.急非淋(M2)(M4)-t(6;9)(p21;q34):系6号染色体DEK基因与9号染色体CAN基因易位而形成,DEK基因与CAN基因形成DEK/CAN融合占ANLL1-2%, 多见于年青人，患者治疗反应差，预后不好，生存期短。
6.急非淋(M0 -- M7), MDS -ln(3) (q21;q26),t(3;3)(q21;q26):核糖体结合糖蛋白/EII融合基因所造成的急非淋白血病除M3外， 其他类型AML都可出现， MDS患者亦可见到, 主要表现为三系发育不良, 血小板增加，通常与血栓形成有关，占AML3%。
7.急非淋(M4、M5a), MDS(M1、M2、M5b)-11q23交互易位， del(11)(q23):关键基因为MLL, 见于原发或继发AML、表鬼臼毒素治疗后MDS, 免疫表型DR、CD34+/-、CD33、 CD13、CD15、CDw14+/-、CD41a、CD2+/- 治疗反应差。
8. 急非淋(M2)-t(9;22)(q34;q11)：由于染色体9与22易位造成bcr/abl基因融合预后差，化疗不敏感。
9.急非淋(M3)-t(11;17)(q23;q21):由于染色体11与17的易位造成PLZF /RARα基因融合，临床类似M3，但对ATRA治疗无反应。
10. 急非淋(M3)-t(5;17)(q23;q21):由于染色体5;17的易位造成Npm/RARα基因重组，临床类似M3，但对ATRA无反应。
11.老年人原发AML常有+8，del(5q),del(7q),in(3), 复合异常 起源于早期造血干细胞，MDR1表达多见约>70%，对常规治疗反应差，总存活率差。
12.继发于烷化剂治疗的AML，老年人多见del(5q),del(7q)，复合异常:骨髓多系发育不良，有短暂的MDS，CD 34+高，常见克隆消退，治疗后可能会恢复至MDS， 多药耐药表型+>70%， 常规治疗反应差，总存活率差。
13.继发MDS的AML，老年人多见，del(5q),del(7q) ，复合异常:骨髓有多系发育不良, 发病前有MDS，CD34+率高， 常见克隆消退现象，治疗后亦可能会恢复MDS,MDR1表达多见( >70%)，对常规治疗反应差，总存活率差。
目前从国外报导的急性非淋巴细胞白血病所能见到的染色体异常及基因的表达
1.能影响到的染色体1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X
2.表现形式 t del der dup ins in
易位 缺失 衍生 重复 插入 倒转
3.染色体上表达的基因
AFIP、AF2、AF4、AF6、AF9、AF10、AF17、 AF22、 AFXI、BCR、ABL、PML、RARα、PLZF、MLL、CBFα、CBFβ、 NPM、DEK、ETO、MYAII、ELL、ENL、EII、 CAN、EP300、MLF1、MOZ、TIF2、 HOXAS、FUS、ET6、MTG16、ERG、 EAP、CLTH
4.染色体异常及基因表达较多的例数有：
染色体 例数 基因表达 例数 临床诊断
t(8;21) 903 CBFa/ETO 371 AML
t(15;17) 598 PML/RARa 371 AML
16in 523 CBFb/MYHII 347 AML
t(16;16) 29 CBFb/MYHII 24 AML
t(9;11) 468 MLL/AF9 339 AML
in(3) 162 EII 38 AML
t(9;22) 130 BCR/ABL 51 AML
t(6;9) 68 DEK/CAN 52 AML
二、急非淋发病的一般特点
▲原发AML年青患者多见，难治占30%，CR中有80%复发。
▲原发AML中 MDR1 阳性率随年龄的增加而明显提高，55岁以下为27%，55岁以上为72%。
▲MDR1的表达与预后不良的细胞遗传学异常有关。
▲老年AML、 继发性AML和在MDS基础上发生的AML是生物学相关的一组疾病。
▲认识到主要发生在老年人及约 30% 的年轻人的生物学遗传学异常相关的AML，对决定 治疗原则是极其重要的。
三、急非淋的治疗策略
AML标准诱导化疗方案
1.化疗参考指标——原始及幼稚细胞下降指数(MBDI)：
*MBDI>60%，外周血粒细胞>1×109/L, 血小板>100×109/L, 继续下一阶段治疗
*MBDI ＜60%应更换方案。
原发性老年人AML、继发性的AML、由MDS转来AML、AML复发等，均被认为是难治的AML。
2.探求最佳诱导方案
目的: 提高CR率和长期生存率，争取1～2疗程获得CR，在发生耐药前快速大幅度减少负荷。
标准的诱导方案: 蒽环类+阿糖胞苷,治疗反应差、效果不好的(复发)或已CR需强化的患者应注意：
①调整蒽环药物的剂量和制剂；
②调整Ara-c用量；
③加入其他药物或选用新药；
④序贯用药；
⑤非常早期强化；
⑥加用多药耐药逆转剂。
3.目前认为急非淋经过CR，除老年人AML可采取化疗延续及ABMT非清除性BMT外，预后一般及预后差的染色体异常、继发性AML、由MDS转来的AML、AML复发，经过强有力诱导缓解后均应做Allo-BMT(相关或不相关)。
4.具体方案：
＊ 标准诱导缓解
蒽环类(3)+Ara-C(7):柔红45mg/m2/日×3;Ara-C 100mg/m2/日×7;除了柔红可以用IDA，Acl、Mito(拓朴异构酶-II抑制剂)
＊ 强化诱导或巩固强化
(1) 取代DNR(IDA、AMSA、ACL、Mito)
(2) 增加蒽环类药量：DNR 45mg/m2-60-90mg/m2,IDA 12mg/m2-15mg-20mg/m2
(3)调整Ara-C用量：
a. 由100mg-200mg-500gm/m2 改变不大
b. 由5-7天-10天
c. HD Ara-C 1.5-3g/m2 6-12次 DFS延长
(4)加入其他药物如鬼臼类(P16, M26)及Fludarabin, 可使CR增高，DFS延长 DAE：DNR 45mg/m2/日 1-3天,Ara-C 1-200mg/m2/日 1-7天,P16 100mg/m2/日 1-3天
DA：DNR 45mg/m2/日 1-3天, Ara-C 1-200mg/m2/日 1-7天,M26 100mg/m2/日 1-3天
AME：Ara-C 100mg/m2/日 1-7天,Mito 10mg/m2/日 1-5天,P16 100mg/m2/日 1-5天
氟拉达宾-AF(fludarabine)是嘌呤物质。临床制剂为磷酸化合物。为抗代谢抗肿瘤药。FA进入体内迅速转化为2-F-ara-A进入细胞内在脱氧胞嘧啶核苷激酶作用下磷酸为2-F-ara-ATP掺入核酸的合成。扰乱DNA和RNA的合成，最终使核酸合成终止。能抑制DNA和RNA合成酶，DNA连接酶，核糖核酸还原酶，增强脱氧胞嘧啶核苷激酶的活性。FA能诱导细胞凋亡。 2-F-ara-ATP掺入DNA合成可能是诱导细胞凋亡的关键。实验发现FA与MTX，CR没有协同作用，与Ara-C阿霉素，P-16、CTX、HU及顺铂有协同作用。尤其与Ara-C协同作用的机理已较为明了。Ara-C主要作用成分为其代谢物Ara-CTP，FA能有效地增加细胞内的Ara-CTP浓度，最高可达11-13倍。新近发现小剂量的FA可降低白血病细胞对Ara-C的耐药性。顺铂的协同作用是FA通过抑制细胞的修复功能，被顺铂损伤的DNA不能修复而达到协同作用。在AML治疗方面，最早研究发现单用大剂量(150或125mg/m2/d×5-7)FA虽然有效，但严重的神经系统毒性发生率较高而放弃。现治疗白血病的FA均与其它药物联合为主，一般作为难治性、复发或高危初治病人的治疗方案。
＊FA+Ara-C：此联合方案为最基本最有效的方案： FA30mg/m2/d第1-5天或第2-6天，ara-C 1-3g/m2/d第1-5天或6天，为了发挥最大协同作用，FA在ara-C前4小时用。有报道，在复发和难治性AML或MDS病人中，完全缓解率达36-60%，回顾性比较发现此方案优于单用于大剂量或中剂量的ara-C。鉴于强烈的骨髓抑制作用以及发现加用G-CSF后2-F-ara-A增加40%，Ara-C+ Fludarabine可提高细胞内(AraC-CTP)浓度，CTP是Ara-C活性部分，加用G-CSF可使静止期细胞对细胞毒药物敏感。现在广泛采用的 FLAG(fludarabine, high-does cytarabine,and G-CSF)方案，在复发、难治或高危AML及MDS中，完全缓解率高达58-64%，中位生存期24个月。
＊ FLAG基础上另加其它药物成为目前白血病治疗方案研究的热点之一。a.FLAG+IDA：Steinmetz等报道57例用此方案的治疗的结果，14例难治性AML中1例获CR，15例复发AML中12例获CR，生存20周的分别为24%、78%。另有报道，10例复发或难治性儿童AML，FA10.5/mg/m2/h持续静滴72小时。IDA12mg/m2/d第1-3天。结果有8例获CR，没有特别明显的毒副作用。
b.FLAG+米托蒽昆：此方案设计思路为FA使ara-C的Ara-CTP浓度增高，作为托扑异构酶II抑制剂的米托蒽昆使DNA链断裂，断裂的DNA在Ara-CTP存在时不易被修复。Kaller等用此方案治疗17例复发和难治性AML，4例获CR，26例CML急变患者，7例获CR。
(5)序贯应用Ara-C Mito P16
① Ara-C 200/mg/㎡/日 1-5天,Mito 7mg/㎡/日 1-3天 ,P16 150mg/㎡日 1-3天
② Ara-C 400mg/㎡/日 3-5天,DNR 40㎎/㎡/日 1-3天,P16 150㎎/㎡/日 1-10天
化疗联合多药耐药逆转剂，一般用于难治及复发白血病患者
环孢霉素A(CSA)，PSC833环孢类衍生物是最好的耐药逆转剂，比CSA强5-20倍，比ER(维拉帕米erapamil)强10倍,此药无免疫抑制及肾毒性副作用，但对MDR1基因P-糖蛋白有强烈的抑制作用。
老年人AML应个体化治疗，可参考三种方案：
① 标准强度的诱导化疗；
② 标准低剂量诱导化疗；
③ 姑息支持治疗；
①②CR后考虑作ABMT，非清除性的Allo-BMT。IDA口服单用：30mg/m2×3天积累剂量为400mg/m2。
急非淋(M3)应用ATRA疗效差的评估及策略：
疗效不佳的表现:治疗90天未达CR，ATRA治疗30天后骨髓早幼细胞>50%， 无明显形态分化迹象 ，凝血象无明显改善, 下降的白细胞无明显回升。(ATRA能下调组织因子，上调血栓调节蛋白使凝血象一周内改善)疗效差的原因：①细胞素P450酶活性增高，加快AT RA氧化分解。②CRABP(细胞维甲酸结合蛋白)形成，ATRA应用后CRABP增高以致 ATRA氧化分解ATRA。③耐药基因：MDR1，抑制P53基因突变，BCL-2高表达。④非t(15;17)的APL。⑤非t(15;17)APL对ATRA治疗一般无效，如t(11;17)APL PLEF/RARα融合基因ATRA治疗无效，应用HD Ara-C或MTX-Mito、胺丫叮可短暂CR。t(5;17)APL NPN/RARα融合基因应用一般治疗AML方案可达CR，但短暂，应用ATRA亦可维持，易复发。 t(8;17)、t(1;17)APL、 t(7;17)APL、 t(3;15)APL、 t(X;15)、NK-APL(CD56+ PML/RARα)。它们的临床表现与经典t(15;17)APL相同，易伴DIC，细胞以细颗粒型为多，可有阿氏小体，但不呈柴捆状，细胞多折叠，双叶、双核、对ATRA治疗无效，联合化疗可使患者短期CR。易复发生存期短。解决方法：① 酮康唑(抑P450活性)400㎎/d。② 小剂量ATRA或间断应用。 ③ 维生素E抗氧化药物下降ATRA的氧化分解。④ 加用干扰素α或CR。IFNα抑制P450下调活性，降低分解，IFNα 3mu/㎡, ATRA 45㎎/㎡交替用30天，CR处理后可能是对细胞微管系统损伤改变ATRA的浓度。⑤ 换用砷剂治疗。 ⑥Allo-BMT
当白血病细胞负荷减少时可加用生物免疫治疗：
① 抗CD33抗体CD33抗原、表达于多数的早期髓系细胞和90%以上AML病例, 但不表达于造血干细胞。② BI与抗CD45抗体结合③ IL-2治疗
抗CD33抗体：
a.未修饰的鼠抗CD33抗体：与CD33抗原结合后不会转导或阻断任何细胞的信号,因此该抗体是完全依赖于免疫系统来毁灭靶细胞。b.抗体靶向化学治疗-CMA 676: 人类化抗CD34抗体+利草霉素(为强效细胞毒性抗生素)，当进入细胞内使双链DNA断裂，有效抑制肿瘤细胞生长。c.I标记抗CD33抗体d.BI与人类化的抗CD33抗体HuM195相联合的Bi标记HuM195。
急性髓细胞白血病诱导缓解及缓解后治疗周期的初步研究
[摘要]目的 1.比较四组三药联合方案对初治急性髓系白血病(AML)诱导缓解治疗的结果； 2.探讨**AML缓解后的适宜治疗周期。方法 分两部分,第1部分：1996.6～1999.6的80例初治AML(男53，女27；中位年龄38岁，范围15～62岁；M1 2例，M2a 23例，M2b 20例，M4 13例，M5 21例，M6 1例)。采用区分分组法随机分为四组(每组20例)，分别采用不同的三药方案(HAD、HAM、HAA、HAE)诱导缓解治疗。方案中作为基础的HA组成用药相同，即HHT 2.5mg～3mg/m2/d×7天，AraC 75mg～100mg/m2/q12h×7天；另一药物的用法为 DNR 30～40mg/m2/d×3天，MTZ 8mg/m2/d×3天，Amsa 50mg～70mg/m2/d×5天，P16(M26)100mg/m2/d×5天；每疗程结束后间歇3周左右判断疗效。第2部分：1989.6～1996.6的191例初治AML(男114，女77；中位年龄36岁，范围14～66岁；M0 2例，M1 7例，M2a 73例，M2b 45例，M4 29例，M5 28例，M6 5例，M7 2例)，进行缓解后治疗周期与DFS之间相关性分析。本组患者的诱导缓解使用HA、DA、mAA(Amsa+araC)或HAD方案，其中两药方案的单一药物剂量等同或略高于三药联合方案。缓解后治疗：两药联合方案缓解者用原方案巩固1～2疗程，继予HA、DA、MA为主或再加mAA方案循环、序贯巩固强化治疗；HAD方案缓解者采用HA×2、DA×2、MA×1、mAA×1循环、序贯巩固强化治疗。191例中183例可判断疗效(完全缓解149例)，可进行生存分析的为140例。结果采用SPSS软件分析。 结果 第1部分：HAD、HAM、HAA方案组的完全缓解(CR)率分别为90%、85%、85%，而HAE方案治疗的CR率为45% (与前三种方案相比，P均<0.01)。CR患者中1疗程CR率分别为HAD16/18例，HAM16/17例，HAA16/17例，HAE 9/9例。四组患者的一般副反应为恶心、呕吐，脱发、静脉炎、粘膜炎等。发生肝损害10例，其中9例为I～II级，1例为Ⅲ级。无严重心、肾损害。
第2部分：探讨缓解后治疗周期与DFS相关性的191例原发初治AML，CR率81.4%。140例可分析生存期的CR患者总的DFS为9.6月，3年实际DFS率为21.6%，5年预计DFS率12.9%。CR后巩固强化治疗<6疗程者中位DFS为7.1月，3年DFS为11.4%，5年DFS为6.3%；治疗≥6疗程者中位DFS为35.3月，3年DFS为43.2%，5年DFS为27.0%，二者具有显著差异(P=0.000)。其中治疗≥8疗程者中位DFS48.8月，3年DFS为57.9%，5年DFS为31.6%，三项指标均高于治疗≥6疗程的全部病例，但无统计学差别(P=0.0775)。结论 1.HA与DNR、MTZ、Amsa组成的三药联合化疗方案在初治**AML都可以取得较高的疗效，耐受性较好；而HA与p16(M26)联合方案疗效较差。 2.AML CR后采用标准剂量化疗巩固强化至少应6个疗程，以8个疗程以上更好。建议AML的治疗至少维持一年左右。
急性早幼粒细胞白血病的现代治疗研究
急性早幼粒细胞白血病(APL)是具有特征性生物学和临床特点的一种特殊类型急性髓细胞白血病,近年来应用联合化疗,全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)治疗已取得巨大成功,本文综述这些治疗方法单用或联合应用在APL的诱导缓解,维持治疗和复发治疗中的疗效及副反应,以指导临床合理选择治疗方案,取得最佳治疗效果。
1.ATRA诱导缓解治疗优于常规化疗
为了确定ATRA和常规化疗在完全缓解,治疗相关毒性和无病生存率等方面的差异,美国11个癌症中心对346初诊APL病人随机采用ATRA和化疗治疗。化疗组174例使用DA方案,即柔红霉素(DNR)45mg/m2.d×3天,阿糖胞苷(AraC) 100mg/m2.d×7天,共两个疗程。ATRA组172例为口服ATRA 45mg/m2.d,每12小时一次,直至完全缓解或最多90天。治疗过程中如白细胞(WBC)大于10×109/L则加用羟基脲。获完全缓解(CR)后,两组病人均给予2疗程相同的巩固治疗,第一疗程与诱导缓解的DA方案相同,第二疗程为大剂量AraC 2g/m2.次，每12小时一次,共4天, DNR45mg/m2.d×2天.完成2疗程巩固治疗后仍CR的病人,不管最初的诱导方案如何,均随机接受45mg/m2.d的ATRA维持治疗一年或停药观察。结果DA组和ATRA组的CR率分别为69%(120/174)和72% (124/172)。总共有43例病人在治疗开始后的28天内死亡,DA组24例(14%), ATRA组19例(11%),无明显差异。毒性反应比较,DA组的严重感染多于ATRA组,分别为52%和25%,而ATRA组的严重肺毒性反应多于DA组,分别为21%和6%。此外ATRA组尚有4例假性脑瘤。在CR并可评价的244例病人中,229例完成了2疗程的巩固治疗,它们中的199例随机进入ATRA维持治疗(94例)或停药观察(105例)。在中位随访期30个月后,如不考虑维持治疗, DA组估计的1,2,3年无病生存率(DFS)分别为57%,43%和32%。120例中有70例复发。ATRA组的1,2,3年DFS分别为87%,70%和67%。124例中36例复发,P小于0.001。如不考虑所用诱导方案,单就维持治疗对生存期的影响来看,ATRA维持组94例中29例复发,105例停药观察者中60例复发,自分配至维持或观察起估计的1,2,3年DFS在前者分别为82%,68%和65%,后者分别为53%,40%和40%,差异显著。就诱导缓解和维持治疗联合对生存期的影响来分析,48例应用DA诱导ATRA维持者,19例复发,1,2,3年的DFS分别为77%,61%和55%。46例应用ATRA诱导和维持者中,10例复发,1,2,3年的DFS分别为86%,75%和75%。54例应用ATRA诱导无维持治疗者中,21例复发,1,2,3年的DFS分别为75%,60%和60%。51例应用DA诱导无维持治疗者中,39例复发,1,2,3年的DFS分别为29%,18%和18%。这表明ATRA作为诱导缓解和维持治疗的主要药物能有效提高APL病人的长期DFS和总生存率(OS),疗效优于单纯化疗。但甚为罕见的变异型(ariable)PML-RARa病人的治疗效果较差。日本**白血病研究组(JALSG的研究结果也与此一致,196例用ATRA治疗的APL病人中,173例(88%)获CR,四年DFS为62%,优于既往化疗治疗的结果。isanni的研究亦证实,ATRA诱导治疗较常规化疗能明显降低早期出血死亡率,两者分别为1/43和8/43,并延长CR者的DFS。
2.在诱导缓解和维持治疗中联用ATRA和化疗是最合理的治疗
意大利**血液系统恶性疾病研究组(GIMEMA)在预试验取得肯定效果后,与意大利儿童血液肿瘤协会(AIEOP)联合,进行了大规模多中心临床研究。在1993-1996年间,对253例年龄1-75岁,细胞遗传学和分子遗传学证实有t(15;17)改变或PML/RARa阳性的APL病人统一采用AIDA方案治疗,即诱导缓解为ATRA45mg/m2.d口服,直至CR,或若未缓解治疗持续最多90天,同时在ATRA治疗的第2,4,6,8天加用去甲氧柔红霉素(IDA)12mg/m2.次静推。获得CR后使用3疗程的联合化疗作为巩固治疗,第一疗程为AraC 1g/m2.d×4天,IDA 5mg/m2.d ,×5天,第二疗程为米托蒽醌(Mit) 10mg/m2.d×5天,鬼臼乙叉甙(P16)100mg/m2.d×5天,第三疗程为IDA 12mg/m2.d,×1天,AraC150mg/m2.次,每8小时一次×5天,6硫鸟嘌呤70mg/m2.d,每8小时×5天。巩固治疗结束后采用反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测PML-RARa融合基因判断微小残留病,结果阴性者随机分为4组进入维持治疗,A组,单独使用6巯嘌呤和甲氨蝶呤化疗维持;B组,单独使用ATRA维持;C组,化疗和ATRA交替使用;D组,无维持治疗。除外因治疗前死亡,治疗方法改变和尚未完成治疗等原因而不能评价的13例,剩余240例中229例完成诱导缓解治疗并获得CR,CR率95%,11例在诱导缓解治疗中死亡,无耐药病例.139例在诱导缓解治疗后,巩固治疗前进行了RT-PCR检查,55例(39.5%)为PCR阳性,84例(60.5%)为阴性.162例在巩固治疗后进行了RT-PCR检查,159例(98%)为PCR阴性,3例(2%)阳性.此3例在诱导缓解治疗后的PCR检查中均为阳性.另52例诱导缓解治疗后PCR阳性的病例,在巩固治疗后PCR转阴.部分病例还在巩固治疗中进行了PCR分析,23例诱导缓解治疗后PCR阳性的病例中,16例在第一疗程的巩固治疗后PCR转阴,7例仍阳性者,此7例在第二疗程的巩固治疗后PCR阳性和阴性各2例,另3例未查.而在第三疗程的巩固治疗后全部病例的PCR检查均转阴.253例入选者12个月与24个月的预测OS分别为90%±1%和87%±2%,无事件生存率(EFS)分别为83%±2.6%和79%±3.2%。作者认为,在ATRA诱导分化治疗早期联用细胞毒药物的AIDA方案具有诱导CR率高,易于耐受的优点,且其并发症的严重性和发生率,包括出血,ATRA综合征及各种治疗相关的毒性都较其它方案低。特别值得注意的是大部分病人(60.5%)在血液学CR的同时已达分子缓解,有利于病人的长期生存。西班牙PETHEMA研究组[8]对123例新诊断的APL采用相同的AIDA方案诱导,但CR后的三个巩固治疗方案不同,均删除了AraC,第一疗程为IDA 5mg/m2.d×4天,第二疗程为Mit 10mg/m2.d×5天,第三疗程为 IDA12mg/m2,一次。结果123例中109例CR(89%),12例治疗相关死亡,2例耐药。99例在诱导缓解结束后或巩固治疗开始前行RT-PCR检查,阴性48例(49%),阳性51例(51%)。92例已完成3疗程巩固治疗者中的88例在巩固治疗结束时行PCR检查, 82例(93%)阴性,6例(7%)阳性。其中,40例诱导治疗后PCR阴性者,巩固治疗后仍阴性。40例诱导治疗后PCR阳性者,巩固治疗后35例转为阴性,5例仍阳性。8例缓解后未作,而在巩固治疗后行PCR检查者,7例阴性,1例阳性。此6例巩固治疗结后PCR仍阳性者,3例在维持治疗过程中转阴,另3例已行自体骨髓移植或正在等待中。总的2年OS和EFS分别为82%±4%和79%±4%,CR者2年 DFS为92%±3%。这提示在巩固治疗中删除AraC和P16可获得与GIMEMA方案相似的分子缓解率和生存期,但可显著降低毒性和治疗相关的并发症和死亡率。这与Estey[9]稍早报告的结果相一致。英国MRC白血病工作组[10]比较了两种不同ATRA使用方法的治疗效果。短程ATRA组仅在化疗前给予5天的ATRA治疗,长程ATRA组在化疗同时加用ATRA直至CR或最多60天。总共239例APL进入研究。结果显示,长程ATRA组的疗效明显优于短程ATRA组,两组的CR率分别为87%和70%(P 0.001),早期和诱导死亡率分别为12%和23%(P=0.02),耐药病例分别为2%和7% (p=0.03), 4年的复发率分别为20%和36%(P=0.04),4年DFS分别为72%和59%(P=0.07),OS分别为71%和52% (p=0.005)。如以起病时的WBC数低于或高于10×109/L将病人分为低,高WBC两组进行分析,长程ATRA治疗对低WBC组病人有突出效果,而对高WBC组病人没有明显益处。在低WBC组,长程和短程ATRA组的CR率分别为94%和76%(P=0.001),复发率分别为13%和35%, (P=0.04),4年DFS分别为77%和59%(p=0.02),OS分别为80%和57%(P=0.0009)。相反,在高WBC组两种治疗方法的结果相似。该研究同时也发现,应用RT-PCR方法检测融合基因进行分子监测可早期发现高危复发病人,在第三疗程巩固治疗后,PCR阳性和阴性病人的复发率分别为57%和27%(P=0.006)。97个欧洲中心联合进行的APL93试验[11,12]随机比较了ATRA和化疗(CT)序贯应用(即ATRA→CT)与ATRA和CT同时应用(即ATRA+CT)治疗新诊断的APL的疗效并分析了维持治疗的作用。方案设计为,年龄小于或等于65岁,WBC低于5.0×109/L者随机接受ATRA→CT治疗(即ATRA45mg/m2.d口服直至CR或最大90天,获CR后给一疗程的DA化疗,DNR 60mg/m2.d×3天,AraC200mg/m2.d×7天,如ATRA治疗过程中WBC数在第5,10和15天分别超过6.0×109/L,10.0×109/L和15.0×109/L,则随时加用DA方案)或ATRA+CT治疗(即口服ATRA的第三天加用DA方案)。各年龄组中起病时WBC数大于5.0×109/L者(高白细胞组)或WBC数虽低于5.0×109/L但年龄为66-75岁者(老年组)未进行随机,前者采用ATRA+CT,后者采用ATRA→CT。CR后均给予2疗程的巩固化疗,疗程1为DA,疗程2为DNR45mg/m2.d×3天,AraC1g/m2.次,每12小时一次×4天.老年组只用疗程1。巩固治疗后仍CR者,再随机接受下列四种维持治疗中的一种;(1)间断ATRA,每3个月口服ATRA15天,共2年,(2)连续小剂量化疗,6巯嘌呤90mg/m2.d每天口服和甲氨喋呤15mg/m2,每周一次口服,共2年,(3)交替使用(1)和(2),(4)不用维持治疗。413入选病例中,老年组42例,高白细胞组163例,ATRA→CT组109例,ATRA+CT组99例。全组的CR率为92%(381/413),31例早期死亡,1例耐药.各组的CR率无差异。高白细胞组和老年组的EFS明显低于两随机组。就ATRA+CT组和ATRA→CT组比较,2年复发率和EFS在前者为6%±3%和84%±4%,后者为16%±3%和77%±4%,P值分别为0.04和0.1。289例随机进入维持治疗,2年的复发率在各组是(1)15/72,(2)9/70,(3)6/74,(4)26/73,各组间有显著差异(p=0.0001)。如以是否接受连续化疗进行比较,则化疗组(包括单纯化疗和化疗加维甲酸两组共144例)和未化疗组(包括单纯ATRA维持和无维持两组共145例)的2年复发率分别为11%(15/144)和27%(41/145) (p=0.0002),2年生存率分别为85%和94% (p=0.008).如以是否接受ATRA进行比较,则ATRA组(包括单独ATRA和ATRA加化疗两组共146例)和无ATRA组(包括单纯化疗组和无治疗组共143例),则两者的2年复发率分别为13%(21/146)和25%(35/143)(p=0.024), 2年生存率分别为86%和92%(p=0.19).维持治疗,特别是ATRA加化疗方法对高白细胞组的有益作用尤为明显,该组中的复发率在无维持治疗组为54%(15/28),单纯ATRA组为37%(11/30),单纯化疗组为24%(7/29),ATRA加化疗组为10%(3/29),差异显著(p=0.003)。作者认为,ATRA+CT的联合诱导治疗具有几乎没有耐药病例, ATRA综合征发病率低,所致的死亡病例少,及能使高白细胞组病人的早期死亡明显减少等优点,故能增加APL的CR率,降低复发率。在低白细胞组,ATRA+CT较ATRA→CT能获得更低的复发率和更好的EFS,提示两者同时应用有相加或协同作用。在高白细胞组,两者同时应用则有减少严重ATRA综合征的益处。该研究还进一步证实了美国研究组的结果,维持化疗有益于APL,并且间断使用ATRA较长期连续使用对降低复发率更为有效。这主要是由于长期使用时药物的高代谢可导致血药浓度迅速降低,但这一代谢途径是可逆的,在停用ATRA数周后再次使用仍能获得有效血浓度。如同诱导缓解一样,间断ATRA与连续小剂量化疗交替维持有相加作用,可使复发率降至最低。
3.APL分子复发的诊断和治疗意义：
Dierio等对治疗后PML-RARa融合基因的变化进行了前瞻性研究以确定其在早期发现复发病人方面的意义。163例诊断时PCR阳性病人,在巩固治疗结后均获血液学缓解,PCR转阴。在此后的随访过程中,21例PCR转阳,其中17例(81%)是在巩固治疗后前6个月内。该21例中的20例在第一次阳性后1～14个月(中位数3个月)血液学复发。142例在巩固治疗后连续2次或以上阴性者,在6-38个月(中位数18个月)的随访期间,8例血液学复发,134例仍CR。这表明,缓解期PML-RARa由阴性转为阳性高度提示随后的血液学复发,在巩固治疗后早期进行严格的分子监测具有重要的预后价值。鉴于这一结果,为了避免血液学复发后的难治性，Lo Coco等研究了对确诊为分子复发的病人早期采取补救治疗的结果。分子复发定义为:在巩固治疗结后的维持治疗期内,形态学检查无疾病证据,应用敏感性为10-4的RT-PCR检查,2次连续的骨髓标本示PML-RARa由阴性转为阳性。全组14例病人,第一次分子缓解的中位期为7.5月(2-25月)。分子复发的治疗方法为ATRA 45mg/m2.d,口服连用30天,休息一周后给1疗程的化疗,AraC 1.0g/m2.d,×4天,Mit 6mg/m2.d,×4天。结果86%(12/14)的病人获第二次分子缓解,其中7例在单纯ATRA治疗后即获分子缓解。2例持续阳性者,1例缓解期死于骨髓抑制,1例10月后复发。12例阴性者,8例随后给予自体骨髓移植,4例给予ATRA和化疗维持。在中位9.5月(4～22月)的随访期内,10例仍第二次分子缓解,2例6-13个月后血液学复发。从复发起估计的2年生存率为92%,明显高于37例血液学复发且接受相同治疗的历史对照组,后者的2年生存率仅44%(p=0.05)。特别是分子复发组的死亡率明显低于血液学复发组,分别为43%(16/37)和7%(1/14)。这表明在分子复发时即预先给予补救治疗是极其有益的。
4.As2O3在APL中的应用
Soignet等研究了As2O3治疗复发APL的效果.As2O3每天10-15mg(儿童0.15mg/kg.d),静滴,CR后继续用该药维持, 10个月内最多用6疗程,每疗程25天。结果,12例复发APL中1例在治疗的第五天死于颅内出血,余11例获完全缓解,中位治疗期是33天(12-39天),获CR时间为47天(24-83天),中位每日剂量为0.16 mg/kg (0.06-0.20),诱导CR的中位累积剂量是360mg (160-515).在两个疗程的治疗后,8例PML-RARa融合基因转阴性,已随访1-9月。3例PML-RARa融合基因持续阳性者在第二疗程治疗中复发。最近该组病例增至40例,CR率为85%(34/40),37例可评价病人中,27例(73%)在第二疗程后PML-RARa融合基因转为阴性。6例未达缓解者,2例耐药,3例早期死亡,1例融合基因虽转阴,但未获血液学缓解。As2O3常见的副作用有乏力,皮疹,血糖增高,低血钾,末梢神经炎和QT间期延长。这表明, As2O3是治疗复发和难治APL的极其有效且安全的药物,并能诱导分子缓解。Camacho最近的报告也得出了相似结果,26例复发APL中的23例(88%)获第2次CR,该文还首次提出单纯As2O3诱导治疗可致较高的ATRA综合征(31%),应引起注意。Niu等报道了中国协作组应用As2O3治疗APL的结果。11例初治和47例复发APL进入该研究, As2O310mg/天静滴,6周为一疗程,必要时间隔7天后应用第二疗程.2疗程未获CR者作为无效,改用化疗。CR后采用3种方法巩固治疗,即化疗, As2O3治疗和两者联合治疗。结果,初治组和复发组的CR率分别为72.7% (8/11)和85.1%(40/47)。初治组8例CR者在8-20个月的随访期内仍处缓解期,复发组7例失访,33例随访者的1年和2年DFS分别为63.6%和41.6%。As2O3治疗前疾病状态和WBC数与治疗结果有关,4例治疗前已二次或以上复发者中的3例,用As2O3治疗CR后又复发,而29例第一次复发者中14例复发.治疗前WBC数低于10×109/L者DFS明显优于WBC高于此值者。就缓解后巩固治疗来看,复发率在单用化疗组为3/4,单用As2O3组为12/18,两者联合治疗组为2/11。初治组5例和复发组15例在用As2O3获CR后用RT-PCR方法检测了融合基因,前者4例仍阳性,巩固治疗1-3月后3例转阴.后者14例仍阳性,但两例在长期应用As2O3维持治疗后转阴。作者认为, As2O3即可用于初治APL的诱导缓解首选治疗,也是复发APL的有效补救治疗方法,还可作为多方法巩固或维持治疗的一个组成部分。张鹏等的研究进一步证实了上述结果。他们于1992-1998年间用As2O3治疗了242例初治,复发(包括ATRA和As2O3治疗后的复发)和难治性(包括ATRA治疗30天或化疗2疗程无效者)APL病人,3组的CR率分别为87.9%(109/124),68.4%(53/79)和48.7% (19/39)。初治组CR后单纯As2O3巩固的86例中,在CR后5-37个月内23例复发。应用As2O3与化疗交替治疗的21例,观察期仅1年,一例复发。作者认为,As2O3治疗APL具有CR率和长期生存率高,复发率低,不良反应轻,与ATRA和其它化疗药物无交叉耐药的优点,因而适合各种类型和不同阶段APL的治疗,这包括(1)初治者,(2)经ATRA和/或联合化疗难治或复发者,(3)不能耐受或不宜应用ATRA或联合化疗,(4)完全缓解期的巩固维持治疗。
5.新ATRA制剂的研究
Estey等认为,单纯口服ATRA不能诱导APL病人分子缓解与其在体内的药代动力学特点有关,这主要是连续应用ATRA数天后血清维A酸浓度迅速降低。使用脂质体(Lipo-)包被ATRA后静脉给药,可避免最初的肝代谢,从而获得较口服更高的血浓度,并能维持更长的有效作用时间。据此,作者进行了单用LipoATRA治疗APL的研究,治疗方法为90mg/m2,持续静滴30分钟,隔天一次,直至CR,此后每周一,三,五用约一次,共9个月,在CR后的3,6,9月检测PML-RARa融合基因,如阴性则停药,如阳性,2周后复查,转为阴性者治疗不变,仍为阳性者,加用IDR 12mg/m2.d,2天,共2疗程,此后复查,已转阴者继续原治疗,仍阳性者加用砷剂。结果,CR率为67%(12/18),WBC高于或低于10×109/L病人的CR率分别为1/6和11/12。12例CR者融合基因阴性率情况为,CR时1/10(2例未作),3个月时12/12,6个月时9/10,9个月和12个月时6/7,15和17个月时4/4。有3例病人病程中加用了IDR(2例在6个月时,1例在9个月时),如排除该3例,则融合基因阴性情况为,3个月12/12,6个月9/10,9个月5/6,12个月时4/4,15和17个月时3/3。在中位随访期13个月内,1例复发,11例仍处第一次完全缓解期。9例仅接受LipoATRA治疗者已随访3-17月(中位数9.5月)无复发。作者认为,LipoATRA通过克服口服ATRA的药代动力学缺点可有效地使初治APL患者达到血液学和分子学缓解。
难治性白血病的化疗进展
难治性白血病在白血病的治疗中是十分常见的，也是白血病治疗的难题。近年来，随着一些新药的问世，新的化疗方案的组成，多药耐药的逆转以及免疫疗法的开展已使难治性白血病的疗效有了一定的改善，现就难治性白血病的概念及有关化疗进展简述如下。
1 何谓难治性白血病
所谓难治性白血病是指：(1) 诱导缓解治疗≤两个疗程无效者；(2) 第一次完全缓解(CR)后一年内复发者；(3)复发次数≥两次且对先前的治疗方案无效者。 凡符合上述任何一项者即为难治性白血病。
2 难治性白血病的化疗进展
难治性白血病的治疗进展主要是一些新药的应用、新的化疗方案的组成及免疫疗法的开展等，现分别介绍如下。
2.1 新药及新化疗方案的应用 最近文献报道P16、阿糖胞苷(Ara-C)和卡铂(carboplatin)组成的AC方案对难治性白血病、尤其是慢粒急变患者具有较高的疗效。Amadori等对31例患者进行了研究，其中18例为难治性急性髓系白血病，13例为慢粒急变，中位年龄33岁。具体治疗方案为：P16100mg/(m2•d)，静滴，第1天～第3天；Ara-C 500mg/(m2•d)，静滴，第1天～第3天。间歇4d于第8天～第10天重复上述方案。结果显示总完全缓解率为58%，其中急性髓系白血病为50%，慢粒急变为69%；中位生存时间为7个月，中位无病生存期为4个月。
近年来， 以新药氟达拉滨(fludarabine，FAMP)为主的化疗方案对难治性及复发性急性白血病具有明显的疗效。FAMP为一脱氧腺苷类药物，与中等剂量阿糖胞苷联合可使30%的复发或难治性急淋白血病达完全缓解。最近又有文献报道采用FAMP联合Ara-C和G-CSF组成的FLAG方案治疗复发性**急淋白血病。共治疗患者12例，中位年龄44岁。所有病例均为第一次复发。治疗方案为：Ara-C 2mg/(m2•d)，静滴，第1天～第6天；FAMP30mg/(m2•d),在第二次Arc-C前4h应用，第2天～第6天；化疗结束后24h应用G-CSF 300μg/d，直至中性粒细胞＞1×109/L。结果，除1例死亡，1例耐药外，其余10例全部达完全缓解， 但完全缓解期不甚理想，均数为25.5周。
?上述治疗方案除可用于复发性急淋白血病外，也可用于难治性或复发性急非淋白血病。Huhmann等报道了22例难治性及复发性急非淋白血病，中位年龄46岁。FAMP 25mg/( m2•d)，第1天～第5天；Ara-C 2g/(m2•d)，第1天～第5天；化疗结束当天即用G-CSF 400μg/d，直至中性粒细胞绝对值＞5×108/L。结果表明，11例达完全缓解，3例达部分缓解，7例无效。其中21例患者仅接受一个疗程的FLAG方案。达完全缓解的患者中位缓解期为9.9个月，中位生存期为13.0个月，1例完全缓解期最长者达31.9个月。FLAG方案的毒副作用较剧，常因有严重的骨髓抑制而需输注红细胞和血小板；此外，尚有药物热、恶心、呕吐等副作用。单一大剂量阿糖胞苷(HDAC)也可使30%的复发或难治性急性白血病达完全缓解。 最近文献还报道了HDAC联合P16治疗复发性急性白血病。
在所观察的80例**急性白血病中，常规化疗后复发者56例，异基因骨髓移植后复发者10例，自体骨髓移植后复发者14例；其中急淋20例，急非淋57例，未分化及双表型3例。治疗方案为：Ara-C 2g/m2，q12h,P16 100mg/(m2•d)，第1天～第5天。结果显示，40例达完全缓解，2例达部分缓解；其中化疗后复发达完全缓解者33例，骨髓移植后复发达完全缓解者7例。 中位完全缓解期130d。
此外，文献报道去甲氧柔红霉素也是一种十分有效的抗白血病药物。最新文献报道，去甲氧柔红霉素(idarabicin,Ida)联合中剂量阿糖胞苷(IDAraC)组成的Ida-IDAraC方案对复发及难治性急性髓系白血病具有较好的疗效。在所治疗的61例患者中，年龄＜30岁者10例，≥30岁者51例。其中23例为难治性，38例为复发性急性髓系白血病。具体治疗如下：Ida12mg/(m2•d)，静注，第1天～第3天；Ara-C1g/m2,静注，q12h，第1天～第4天。如一个疗程未达完全缓解，可再进行一个相同的疗程；待达到完全缓解后，可用本方案再巩固一个疗程。结果共有33例达完全缓解，其中一个疗程达完全缓解者25例；难治性达完全缓解者12例，复发性达完全缓解者21例；年龄＜30岁者完全缓解率为70%，而年龄≥30岁者则仅为51%。达完全缓解者中位完全缓解期为9个月，中位生存为12个月。
最近还有一些用于治疗难治及复发性白血病的新药尚处于临床观察及实验研究阶段，如CI-973、一种铂类似物以及2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine,2CdA)等。除上述新药外，近年来还有许多用于治疗难治及复发性白血病行之有效的方案。如由米托蒽醌、足叶乙甙和阿糖胞苷组成的MEC方案；中剂量阿糖胞苷和胺苯吖啶(AMSA)组成的IDAraC/AMSA方案以及对于不能耐受大剂量联合化疗的老年患者的小剂量阿糖胞苷等。Spadea等[11]用MEC方案观察了74例患者，平均年龄36.7岁，其中原发耐药28例，复发患者30例，继发于MDS的急性髓系白血病16例。MEC方案为：米托蒽醌6mg/(m2•d)、足叶乙甙80mg/(m2•d)及阿糖胞苷1g/(m2•d)，疗程1d～6d。如一个疗程获完全缓解者再用原方案治疗4d作为巩固治疗。结果表明，共有41例获完全缓解，26例无效，7例死于骨髓抑制期感染；其中复发、原发耐药及继发性急性髓系白血病患者完全缓解率分别为77%、39%和44%；在19个月的随访观察中，总的持续完全缓解率为23%，中位缓解期为9个月。
2.2 免疫疗法 对于难治及复发性急性白血病，除单纯进行联合化疗外，还可在化疗的同时应用白细胞介素2(IL-2)或白细胞介素3(IL-3)以提高缓解率，降低缓解后的再复发。Wielenga等报道采用IL-3联合诱导缓解方案如DA、MA等治疗复发性急性髓系白血病取得了较好疗效。所治疗的20例患者，中位年龄61.5岁。 治疗方案为化疗前24h直至第28天持续应用IL-3，剂量为5mg/(kg•d)～7.5μg/(kg•d)～10μg/(kg•d)，化疗方案为：DA(DNR 45mg/(m2•d)，第1天～第3天；Ara-C 200mg/(m2•d)，第1天～第7天)或MA(MXT10mg/(m2•d)，第1天～第3天；Ara-C同DA方案)。结果显示，一个疗程后10例患者达完全缓解，8例达部分缓解，2例死于骨髓抑制感染；第二个疗程后又有1例完全缓解，总完全缓解率为55%，中位完全缓解期为7个月。在治疗观察中发现，当IL-3剂量≤10μg/(kg•d)的情况下，患者有较好的耐受性，最常见的不良反应有皮疹、恶心、呕吐及头痛等。IL-3不仅能够诱导白血病细胞增殖，从而增加对化疗药物的敏感性，且还能够增强单核细胞和嗜酸性细胞的功能活性。
2.3 多药耐药的逆转 难治性白血病大多存在多药耐药，如何有效地逆转多药耐药将是治疗难治性白血病的关键所在。近年来临床试用及实验研究常用的逆转剂有环孢霉素A、奎宁、他莫昔芬(Tamoxifen)、右旋异搏定等[15]，但已用于临床且效果尚肯定的有环孢霉素、奎宁等。 Solary等对奎宁作为一种有潜力的逆转剂进行了多中心研究。共收集高危性急性白血病患者315例，中位年龄49岁。其中，复发和难治性急淋36例， 复发和难治性急非淋140例，继发性白血病22例，由MDS转化为急性白血病的74例，由骨髓增殖综合征(MPS)转化为急性白血病的43例。将上述病例随机分为两组，一组接受米托蒽醌12mg/(m2•d)，第2天～第5天，Ara-C1g/(m2•12h)，第1天～第5天，联合奎宁30mg/(kg•d)，第1天～第5天，在米托蒽醌前24h持续静脉输注，本组病例161例；另一组病例154例，接受除奎宁外的相同治疗。结果显示，联合奎宁组完全缓解率为52.8%，对照组为45.5%，其中，联合奎宁组在难治性急非淋、MDS和MPS转化的急性白血病完全缓解率尤其显著。但两组的中位完全缓解期均为6个月，中位生存期为11.5个月，两者均无显著差异。
影响急性白血病生存期因素分析
以往认为影响急性白血病(AL)患者生存期因素诸多，临床上对AL生存期难以预测。现对我院经确诊并住院治疗的73例AL患者临床资料做一分析，以找出影响生存期的因素，结果报告如下。
1 临床资料
1．1 资料来源 73例AL病例均选自我院1984年1月至1998年4月的住院患者。全部病例经临床表现、细胞形态学及细胞组织化学检查确诊并按FAB分型标准分型。其中女性38例，男性35例；年龄最大68岁，最小12岁，平均年龄34岁。急性淋巴细胞白血病(ALL)19例，急性非淋巴细胞白血病(ANLL)54例。其中死亡64例，存活9例。随访时间自确诊之日起至1998年4月底止。
1．2 治疗措施 ⑴诱导缓解：ALL患者采用DP或DCP方案治疗；ANLL患者采用DA或HA方案治疗。上述方案均采用标准剂量。低增生性白血病采用小剂量阿糖胞苷或小剂量阿克拉霉素化疗；M3型口服全反式维甲酸治疗。⑵首次缓解后治疗：ALL患者达完全缓解(CR)后，用原方案巩固强化4～6次，以后不定期(3～6个月)用DP、DCP、MA方案强化。每次强化后用氨甲喋呤(MTX)10mg鞘内注射预防脑膜白血病。ANLL患者CR后用原方案巩固2疗程，再以DA、HA、AA方案交替强化，每隔2月化疗1次，共6～8次。以后用上述方案不定期强化。⑶支持治疗：化疗中贫血严重者输全血，血小板严重减少致出血明显者输单采血小板；感染者使用二联抗生素。⑷难治和复发者治疗：难治或复发的AL患者，原则上根据细胞药敏试验选择敏感化疗方案，或采用大剂量氨甲喋呤冲击，大剂量阿糖胞苷冲击以及DAE方案化疗。有脑膜白血病者用MTX鞘内注射＋头颅照射。
1．3 分析因素及统计方法 以患者年龄、AL类型、血液学指标、骨髓原始细胞数、白血病细胞浸润情况、首次达CR时间、首次缓解持续时间及合并症情况等作为分析因素，每个因素分别进行统计处理，计算其平均生存期，采用u值检验。
2 结果
资料显示本组病例生存期最短3个月，最长达124个月；中位数生存期18个月，平均生存期26.2个月。平均生存期≤12个月19例，13～35个月38例，≥36个月16例。其影响因素分析结果见附表。
本组资料还显示：M4及M5患者共28例，其平均生存期为35.4个月；而M1及M2型患者共18例，其平均生存期为18.2个月，两组存在显著性差异(P＜0.01)；第一次缓解时间≥12月，M4M5为10例，M1M2为5例，第一次复发平均时间M4M5为18.4月，而M1M2为9.1月；15个骨髓原始细胞≥90%同时外周血原始细胞≥50%的患者，其平均生存期仅16.2个月，较本组总平均生存期(26.2个月)明显缩短(P＜0.01)。另外，合并有其它疾病(如糖尿病3例，肺结核1例，先心病1例)者其平均生存期仅3～11个月。最长生存期(≥5年)患者共5例，分别为M43例、M5b1例、L21例。
附表 各影响因素分析结果
因素 例数 平均生存期(月) 标准误 u值
类型 ALL 19 20.9 3.39 1.188
ANLL 54 26.6 3.35
年龄 ≥30岁43 27 3.86 0.600
＜30岁30 24 3.18
Hb ≥90g/L 24 27 2.92 0.437
＜90g/L 49 25 3.53
WBC ≥3.0×109/L 49 24.8 2.98 0.839
＜3.0×109/L 24 28.9 3.88
PLT ≥100×109/L 21 27 4.271 0.528
＜100×109/L 52 24 3.745
骨髓原始细胞 ≥50% 53 25.5 3.071 0.524
＜50% 20 22.5 4.839
肝脾 肿大 23 26.3 3.392 0.163
不肿大 50 25.5 3.564
首次缓解所需时间≥50天28 25.5 4.329 0.472
＜50天45 28 3.193
首次缓解持续时间≥12月25 38.5 4.98 3.850
＜12月48 17.9 1.96
合并症 有 23 16.4 1.836 3.140
无 50 28.3 3.312
死亡原因：死亡64例，其中在首次诱导缓解期死亡15例；第一次复发后死亡26例，第2次复发后死亡13例，第3次复发后死亡7例，第4次复发后死亡2例，第6次复发后死亡1例。其死亡原因为：感染24例，颅内出血或颅内浸润15例，全身衰竭12例，糖尿病3例，呼吸衰竭5例，心力衰竭5例。
3 讨论
AL患者一般自然病程很短(＜5个月＝，经化疗达CR者其生存期明显延长。但是，在同一类型患者的不同个体间，虽然采用相同的化疗方案，其生存期却有很大差别。故除化疗方案以外，其它因素对患者生存期必然亦有很大影响。本组资料分析结果显示，AL类型、年龄、血液学指标、骨髓中原始细胞数、肝脾是否肿大及首次缓解所需时间等均不是影响生存期的主要因素。需要说明的是，高龄、高白细胞症、血小板极低等仍是造成AL患者早期死亡影响生存期的主要因素，但本文例数较少，不宜单独分析。15例骨髓原始细胞≥90%并外周血原始细胞≥50%的AL患者，其平均生存期仅16.2个月，是影响AL患者生存期的一个重要因素。以往有资料显示，M5及M4型因细胞容易浸润，缓解率低而预后较差，但本组中M4及M5型共28例，平均生存期35.4个月，较M1及M2型(共15例)的平均生存期18.2个月明显延长(P＜0.01＝，可能与骨髓原始细胞比例低于M1M2有关。应当重视首次缓解持续时间≥12个月的平均生存期42.7个月，而＜12个月者的平均生存期是17.5个月，两者间差异有显著性(P＜0.01＝，说明持续缓解时间愈长，其生存期也愈长，与孙自敏等报道相符。另外，有合并症者的平均生存期较无合并症者明显缩短。所以笔者认为诱导缓解期，积极治疗并发症及合并症，缓解后巩固强化治疗以延长首次缓解持续时间，是延长AL患者生存期的关键。
维甲酸
一 ATRA增高白细胞机制：
1 刺激细胞产生G－CSF
2 刺激细胞产生IL－6使白细胞增高
3 刺激CFU－GM，选择性的使细胞释放入血
4 使APL细胞变形能力改变
二 治疗剂量：25mg/㎡/d or 30～40mg/㎡/d
三 ATRA疗效差的原因：
1 APL细胞异质性
2 细胞色素P450酶
3 CRABP形成
4 PML－RARα融合基因
5 口服ATRA
6 耐药基因MDR1
7 非t(15;17)APL
四 克服ATRA耐药的对策：
1 应用细胞色素P450抑制剂：酮康唑 400mg/d
2 间歇给药：连用三天停四天或用一周停一周
3 小剂量ATRA
4 抗氧化药物：itE，itB2
5 加用IFN或CR：IFN 3mu/㎡与ATRA 45mg/㎡交替使用30天
6 与新的RA类药物联合
7 其它：与1,25(OH)2D3, As2O3,CsA,化疗联合
五 ATRA治疗相关综合征：
1 维甲酸综合征（RAS）：2周内发热、呼吸困难、体重增加、下肢水肿、胸腔积液、胸片见肺间质浸润、低血压、肾功能不全、高胆红素血症、心包积液、皮肤浸润。治疗：停用ATRA，DXM 10mg bid×3d
2 高血细胞综合征：呼吸窘迫综合征，即呼吸困难、发绀、低氧血症、神志改变、肺浸润。Fenanx建议WBC计数(×10e/L) d5 >6,d10>10,d15>15时加用化疗
3 高组胺综合征：哮喘、黑便、腹泻、潮红、荨麻疹、胃酸过多、溃疡病、心动过速。用H受体拮抗剂治疗
4 高颅压综合征：头痛、恶心、呕吐、畏光、流泪、脑膜刺激征。
5 维甲酸胚胎病：致畸
6 血栓栓塞综合征：APL凝血病机制：⑴Plt减少出血，⑵释放促凝物质，⑶分泌纤溶原活化素t-PA,H-PA
7 可逆性MF
8 精神障碍综合征
9 高钙血症
10 皮损：红斑
11 血小板增多
常用化疗方案
一 诱导
1 DA DNR 40mg/㎡ d1～3;Ara-C 100mg/㎡ d1～7
2 HA HHA 2～4mg d1～7; Ara-C 100mg/㎡ d1～7
3 AA ADM 40mg/㎡ d1～3; Ara-C 100mg/㎡ d1～7
4 DAE DA+P16 50～75mg/㎡ d1～7
5 HA+DNR HA+DNR 40mg/㎡ d1～3
6 HD HHA 4～6mg d1～7; DNR 30～45mg/㎡ d1～3 对M2b，M5b，M6可首选
7 ID/HD-Ara-C:1～3g/㎡ q12h×6
非造血系统毒性反应，如小脑功能障碍，有时不可逆，其危险因素：⑴年龄>40岁，⑵肌酐>106umol/L，⑶碱性磷酸酶>3N影响疗效的不利因素：⑴骨髓病态造血，⑵确诊时外周血白细胞较高，⑶染色体核型畸变，⑷FAB分型为M5，M6，M7
8 AA AMSA 150mg d1～3; Ara-C 100～200mg/㎡ d1～7
9 EA P16 100mg/㎡ d1～7; Ara-C 100～200mg/㎡ d1～7
10 AA ACR 20～40/㎡ d1～3; Ara-C 100～200mg/㎡ d1～7
二 诱导分化治疗：
1 ATRA 30～60mg/㎡ 分三次服
2 小剂量Ara-C 10mg/㎡ ih or im q12h 15～21天为一疗程
3 小剂量HHA 1mg 15～21天为一疗程
4 12，25-D3 0.25ug 1～2/日
5 亚砷酸 10ml+5%GS300～500ml igtt qd
三 难治复发性ANLL
㈠难治性AML符合下列条件之一即可诊断：
1 经标准剂量2疗程未达的CR的初治AML
2 第一次CR后6月内复发者（早期复发）
3 第一次CR后6月后复发者（晚期复发）
4 两次以上或多次复发者
㈡复发性AML：
1 骨髓中原粒I+II型（原+幼单或原+幼淋）>5%而<20%，抗白血病治疗一疗程未CR者
2 骨髓中原粒I+II型>20%
3 髓外有白血病浸润称髓外复发
㈢治疗：
1 MA MIT 6mg/㎡ Ara-C后6hr用; Ara-C 0.5g/㎡(半量推注，半量15min后igtt) 用4～6次 间歇10天重复
2 MEA Ara-C 1g/㎡ igtt6hr d1～6; MIT 6mg/㎡ d1; P16 80mg/㎡ igtt1hr d7
3 MEA Ara-C 0.5g/㎡ d1～3,8～10; MIT 8mg/㎡ d1～3; P16 200mg/㎡ d8～10
4 Ara-C 20mg×14天，疗效不明显用40～80mg; G-CSF 75～150ug ih (BM中原始细胞<5%或MNC<1×109/L时停)
5 IDA E-ADM M26与Ara-C组成新方案
6 MECA Ara-C 1g/㎡d2～7hr d1～6; MIT 6mg/㎡ Ara-C后3hr d1～6;P16 80mg/㎡ d1hr d1～6
7 C-MOAP：CTX 0.6 d1～4;MIT 5mg d1～4;CR 2mg d1;Ara-C 200mg d1～7;Pred 40～60mg d1～7
8 M26A/M26Am M26 100mg d1～3; Ara-C 200mg d1～7;+AMSA 75mg d1～5 or d1～7
9 IA IDA 10mg/㎡ d1～3;Ara-C 200mg/㎡ d1～7;
10 AA Ara-C 2g/㎡ q12h d1～4;AMSA 150mg d5～7
11 AA Ara-C 200mg/㎡ d1～7;AMSA 75mg d1～5
12 HD-Ara-C+L-asp Ara-C 3g/㎡ q12h d1～4 or d1～5;L-asp 6000u/㎡ d2～4
13 榄香烯联合化疗： 榄香烯 300mg d1～10 加HA
四 老年性ANLL
1 DA方案：
2 MA方案：
3 DA减量方案：D：30mg/㎡×2,A 50mg/㎡ q12h×5
4 小剂量HA： H：1mg×7 ,A 100mg×7
5 P16口服 50mg d1～14 or d1～21
6 IADA 8mg/㎡ 快滴 d1,3,5;Ara-C 200mg/㎡ d1～7
五 预后因素：
1 年龄：⑴老年人容易伴发MDS或MDS-AML，对化疗反应差
⑵体质差，常合并心肺老年疾病
⑶对化疗药物毒性耐受差
⑷骨髓抑制，造血功能慢
2 外周血WBC：≥100×109/L为高危
3 细胞遗传学：⑴预后好：t(8;21),T(15;17),in(16)
⑵预后差：5q-,7q-或单倍体，3号易位或倒位，t(6;9),t(9;22),t(4;11),11q23异常
4 免疫分型：CD13，CD14阳性预后差，CD19，CD34，CD15，CD33阳性预后好
5 骨髓三系病态造血的AML和MDS-AML
6 FAB分型为M2b，M4E0，M3预后好
7 治疗相关因素：⑴缓解速度快，⑵骨髓抑制完全
六 再生耐药：
又称生物学耐药，指白血病细胞对治疗敏感，但疗程结束，骨髓抑制后由于白血病细胞快速再生，导致治疗失败细胞特性：
1 肿瘤细胞对细胞毒药物敏感，化疗能大量杀死肿瘤细胞
2 肿瘤细胞增殖速度快，处于增殖池中的细胞比例高
3 肿瘤对生长刺激因子或抑制因子敏感性高
4 肿瘤细胞及其微环境能产生细胞因子
急淋
预后良好的ALL化疗
入选标准：
1 年龄≤35岁
2 WBC≤30*10e/L
3 表型T或B系，CD10+
4 无ph+染色体或bcr/abl融合基因，无t(4;11)或t(1;19)易位染色体
5 d35诱导化疗获CR
阶段治疗
第一阶段
BLα1：
D1：pred 40mg/m2/d d1-21(分二次po or i)
CR 1.5mg/m2/d(≯2mg) d1,8,15,22
DNR 25mg/m2/d(or IDA 5mg/m2/d) d1,8,15,22
L-ASP 7500u/m2/次 d10,13,16,19,22,25(第二次在CR和蒽环类药物后)
MTX 10mg/m2 IT d3
D7:骨穿
D35：骨穿决定下一步治疗。如CR→第二阶段BLα2，失败→进入高危组，实施第二阶段化疗（BLα2），增生低下→3日后再行BM评估。
D35→BLα2（N>1.0*10e/L时开始）
CTX 650mg/m2/d d1,15,29
Ara-C 75mg/m2/d d3-6,10-13,17-20
6-MP 60mg/m2/d d1-29
MTX 10mg/m2 IT d3,10,17,24,31
第二阶段（第一阶段的D35天开始）
BLα2：
D35：CTX 650mg/m2/d d1,15,29
Ara-C 75mg/m2/d d3-6,10-13,17-20
6-MP 60mg/m2/d d1-29
MTX 10mg/m2 IT d3,10,17,24,31
D70→BLα3(二疗程HD-MTX，中间隔10天)
MTX 3g/m2 d1 叶酸拯救
MTX 10mg/m2 IT d3(预防性口服叶酸，IT 6h给予)
注意：
1 如CSF无幼稚细胞，共行6次IT，5次在第二阶段，
2 如CSF有幼稚细胞，有症状者诱导D1天即行IT，每3日一次
无症状者诱导D3天行IT，每 3日一次
3 MTX 10mg/m2/次+Ara-C 20mg/m2/次+DXM 5mg IT ,直到症状消失或CSF无幼稚细胞。此后再实施午后次IT，方案同前。
第三阶段：采集BM，根据情况分二组,①常规化疗后再诱导化疗，②Auto-BMT(预处理中无P16)
常规化疗后再诱导化疗
D90→BLα4
BLα4A：DXM 10mg/m2/d d1-21
CR 1.5mg/m2/d d1,8,15,22
DNR 25mg/m2/d d1,8,15,22(IDA 5mg/m2/d)
BLα4B: CTX 650mg/m2/d d28
Ara-C 75mg/m2/d d31-34,38-41
6-TG 60mg/m2/d d29-42
BLα4R:头颅到C2放疗，常规剂量为18GY+2次IT（MTX10mg/m2/次），原发CNSL而无其它恶劣因素者24GY。
维持治疗：（d29-130周，直到复发）
6-MP 60mg/m2/d
MTX 20mg/m2/W
IFN-α 300mu/m2 3W(根据患者耐受情况调整IFN-α量)
注意：
1 CR与蒽环类药物无i 5min,
2 L-ASP须在第二次使用CR，DNR后，igtt 1hr，当心过敏反应，检测血糖和肝功能，血凝常规(TCA,Fg,ATⅢ,PT)，首次用药前检测如Fg<0.5→Fg igtt, ATⅢ<60%→新鲜血浆或ATⅢ浓缩液
3 IT中，MTX<15mg/次，并在6小时后口服叶酸解救
4 如CR出现神经症状，第4次可用M26 0.1 替代。
5 BLα2 ⑴CTX igtt 30min
⑵Ara-C每次开始时N>0.1*10e/L，Plt>30*10e/L，一旦开始不中断
⑶6-Mp当WBC<0.5*10e/L可延时，肝功能>2N时减半
6 BLα3 MTX igtt 4hr 尿PH值>7,水化碱化，24hr后叶酸解救25mg/m2 q6h*3天，并根据MTX浓度调节：
⑴24hr MTX<10e/L(e= -5)
⑵48hr MTX<10e/L(e= -6)
⑶72hr MTX<10e/L(e= -7) 否则增加叶酸量
7 BLα4当WBC<0.5*10e/L,治疗顺廷，直至6-TG 14天用完
高危组ALL治疗
入选标准：非Burkitt ALL 及至少一个预后良好标志，可耐受强化疗。
阶段治疗
预处理：强的松40mg/m2*3d
第一阶段：
D1→Bla1
Pred 40mg/m2/d d1-21(分二次po or i )或MP
CR 1.5mg/m2/d d1,8,15,22
DNR 25mg/m2/d d1,8,15,22
L-ASP 7500u/m2/d d10,13,16,19,22,25(即在第二次CR与DNR后)
M26 80mg/m2/d d29
MTX 10mg/m2 IT d3
D35→骨穿，以观疗效（无论CR与否都进入Bla2）
第二阶段：
D35→Bla2（N>1.0*10e/L时开始）
CTX 650mg/m2/d d1,15,29
Ara-C 75mg/m2/d d3-6,17-20,24-27
6-MP 60mg/m2/d d1-29
MTX 10mg/m2 IT d3,10,17,24,31
D70(即Bla2d35)骨穿决定治疗方案
Bla1 Bla2 Bla3
CR CR Bla3
CR 失败 退出
失败 CR Bla2’-Bla3
失败 失败 退出
如在Bla2获CR，再行一BLa2’
Bla2’:
CTX 650mg/m2 d1,2
Ara-C 75mg/m2 d3-6,d10-13,d17-20
6-MP 30mg/m2 d1-28
D70 Bla3(二疗程HD-MTX，中间间隔10天)
MTX 3g/m2 24hr后CF解救
MTX 10mg/m2 IT d3 IT6hr后口服叶酸25mg解救
第三阶段：
D90→Bla4异体移植或加P16的自体移植。如有可能Auto-BMT前再行二次HD-MTX或半量的CydeA或CydeB.预处理方案：TBI（12GY）+CTX（120mg/Kg）+P16(40mg/Kg).Auto-BMT前行CydeA或CydeB再诱导化疗。
CydeA
Dex 10mg/m2/d d1-25
CR 1.5mg/m2/d d1,8,15,22
DNR 25mg/m2/d d1,8,15,22(IDA 5mg/m2/d)
CydeB
CTX 650mg/m2/d d28
Ara-C 75mg/m2/d d31-34 38-41
6-TG 60mg/m2/d d29-42
抽取自身骨髓，预处理TBI+CTX+P16或TAM：TBI（12GY）+Ara-C(28g/m2/12h*2)+Mel(140mg/m2)
Dx:维持化疗。
有IFN组：当N>2*10e/L和Plt>100*10e/L连续5天后，IFN300mu TIW*2年，直到复发。如N<0.5*10e/L或Plt<30*10e/L停用。
**急性淋巴细胞白血病的治疗
**急性淋巴细胞白血病(ALL)约占**急性白血病的20%。过去20年中，**ALL的疗效已有明显进步，完全缓解(CR)率达70~90%，长期无病生存率(DFS)为25-50%。实践证明，基于免疫表型、细胞遗传学特征和特殊基因表达作出精确的分型诊断，分别采用不同的强烈、多药化疗方案或BMT，以及实施微小残留病的监控是**ALL获得成功治疗的关键。
**ALL的基本治疗策略和方法
ALL常用化疗方案的高缓解率说明，**患者于诱导期都必需用蒽环类药。而蒽环中以Adr、mito或zorubicin替代DNR导致的CR率是相同的。多数临床实验认为，鉴于目前**ALL的缓解率已经较高，在常用CR、DNR、Pred三药联合基础上加用CTX、AraC、MTX或L-asp等，似乎并不增加近期疗效，加HDAraC也只增加毒性，不提高CR率。但能否有得利于延长缓解现在还不清楚。巩固强化治疗普遍使用多药联合的序贯化疗，包括HDCTX、HDAraC(高危T-ALL)和HDMTX(B-ALL)，可能有助于进一步减少复发，延长生存。维持治疗对ALL有特殊治疗效应，因此除某些B-ALL外，通常是必需坚持的，且一般应持续1-3年。CNSL防治提倡早期、定时鞘注加全身大剂量化疗或放疗、然颅脑放疗已逐渐少用。**ALL同样不主张于CR、期做Allo-或Auto-BMT治疗，尽管BMT复发少，但治疗相关死亡增加，总生存率并不明显优于化疗。
难治和复发**ALL挽救治疗的疗效现在都不理想。即便再获CR，无论继予化疗或BMT，EFS都不长。挽救方案包括CR、Pred加蒽环类，联合L-asp和MTX，或使用含HDAraC的联合方案等，报道CR率30%~83%，该疗效的广泛差异只说明患者选择的不同，并不证明不同方案间的优劣。难治复发病例中、年龄(40岁，周血不出现幼稚细胞，和CR1>1年的患者，预后相对较好。
**ALL的预后因素及其意义
成入ALL随年龄增长(>35岁)CR率可稍有下降，但缓解、生存期将逐渐明显缩短。周血WBC＞30000/ml是B-ALL的不良预后因素，使CR期显著缩短，但对T-ALLf以乎影响不大。诱导治疗达CR时间＞4~6周将不利于长期缓解生存。最近报道无论T-、B-ALL7共同表达淋巴系和髓系抗原既不影响CR率，也不影响缓解、生存期(既往认为有碍缓解生存)。Pro-B和Pro-T免疫表型，以及有t(9;22)/bcr-abl、t(4;11)/MLL-AF4细胞遗传学和分子学标记者对常规化疗反应率低，生存率极差。t(8;14)、t(2;8)和t(8;22)仅见于Burkitt B-ALL，预后较差。涉及14Q11-13染色体易位多为T-ALI，常预后良好。**ALL的其它高危因素还有患者一般情况差，周血幼稚细胞%过高，骨髓高度浸润、肝、脾、淋巴结显著肿大、无纵隔增大、T-细胞抗原表达缺乏、血清LDH水平异常增高，以及初诊时合并CNS受累等。CALGB统计353例ALL，分析年龄(>60岁)、WBC数(>30000/ml)，无纵膈肿块和实验室特征(L3型、或B-/B-髓系免疫表型、或Ph+/bcr-abl+)四项不良因素对转归的影响，结果估计3年生存率无任一项不良因素者为91%，伴1、2、3项和全部4项不良因素者分别为64%、49%。21%和0%，且后者13例中无l例生存期超过17个月。
B-(Burkitt型)和t(4;11)ALL的治疗
Burkitt B-ALL占**ALL的不到5%。本型主要生物学特征为形态学属L3型，单克隆表面Ig阳性，染色体异常多见t(8;14)(q24;q32)、t(8;22)(q24;q11)或t(2;8)(p12;q24)。临床常伴初诊时肝、脾、淋巴结肿大，CNS受累，血清尿酸和LDH水平异常升高。此外、其白血病细胞增殖率高，细胞周期时间缩短。过去**B-ALL的预后很差。常规化疗的CR率仅35%(0~67%)，LFS为0~33%。近年来，采取源自儿童患者的治疗经验，使用HDMTX(0.5-8g/m2)、HDCTX(应分次给予，剂量1.88/m2，或用ifosfamide 0.8-1.28/m2，均必需与HDMTX联合使用)，或再加HDAraC(3-12g/m2)，结合CR、蒽环类、m26、pred等作周期治疗，据BFM、MDACC、SFOP、GMALL和CALGB等多家报道，CR率＞70%，长期LFS＞50%，疗效甚至优于其它ALL亚型。t(4;11)ALL占**AIL3~6%患者以女性多见，半数以上病例年龄，50岁，周血WBC多高，白血病细胞显示Pro-B表型(CDl9、CD79a或CD22)但CDl0阴性，且往往共同表达髓系抗原(CDl5、CDw65)。t(4;11)易位和MLL基因重排与**患者的恶劣转归有关，大都难以获得缓解，少数获得CR者也常在1年内复发，故应早期选择强烈化疗或BMT。GMALL采用HDAraC 3g/m2/d加mito 10mg/m2/d方案作早期强烈巩固，使CCR率明显改善。有人报道予相似治疗获CR率74%，长期LFS＞40%。
Ph染色体(+)ALL的治疗
Ph染色体(+)是**ALL最常见的结构性细胞遗传学异常。其发生率随年龄增长而增加，儿童＜5%，**为23%~44%，老年患者可达50%。Ph(+)ALL形态学以L。多见，常表达CDl0、CD34和B-细胞标记(但不一定有髓系抗原共表达)。Ph+/bcr-abl+是**ALL最不良的预后因素之一，虽然多数患者可获缓解，但缓解期一般短促。MDACC采用AD和CAD方案(CTX、CR、Adr、DXM)治疗Ph(+)ALLP获CR率56%，中数CR期为9个月。GMALL报道长期DFS，bcr-abl(+)组仪8%，bCr-abl(-)组为59%。CALGB指出强化疗使bcr-abl(+)ALL CR率达82%(阴性组为86%)，且可使bcr-abl(+)患者转为(-)，从而使生存期延长(转阴组与未转阴组的中数生存期分别为30和12个月)。有报道部分初诊时WBC<25000/ml的bcr-abl(+)儿童ALL，单用化疗已可治愈。Allo-BMT可改善Ph(+)/bcr-abl(+)ALl的生存，使DFS达35%以上，但复发率仍超过40%。α-干扰素、IL-4、Herbimycin A和其它免疫治疗也正在研究中。
T细胞ALL的治疗
T细胞ALL占**ALL的15~25%。患者以年轻男性居多，＞60岁者鲜见、WBC数常增高，易伴纵隔肿块。丁细胞ALL又分为前T-ALL和较成熟的T-ALL两种，前者表达CD7和胞浆CD3，后者除表达CD7、CD3外，还表达CDl、CD4和CD8，且常出现与T细胞受体基因相关的细胞遗专学异常即TCRc a d(14q11)和TCR b(7q34)，临床上较成熟的T-ALL比前T-ALI更常见。T-ALL的治疗特点是CR率高(81%~97%)，DFS和总生存期较长(3-5年CCR率达48%~63%)。其良好预后是由于采用CTX和AraC治疗。有报道儿童T-ALL缓解后予CTX 75mg/m2，q12h×6天，加AraCl50mg/m2/d×3天，每8周给一疗程，直至CR后30个月停药，DFS达36%、CALGB以单次CTXl200mg/m2加CR、Pred、DNR和L-asp诱导治疗，CR率97%，缓解后继予CTX和AraC巩固，3年CCR率和生存率分别为63%和69%，年轻和表达CDl0抗原是T-ALL的独立良好预后因素。
老年白血病
一般认为急性白血病是儿童和年轻人的疾病，但与之相反，实际上绝大多数急性粒细胞性白血病(AML)患者是老年人。现在认识到患急性白血病的老年病人需要以疾病在这个年龄组特有的生物学性质和并发症的损害为基础的特殊处理方法。而且，年龄本身是个体生理学和疾病生物学的一个重要、但不精确的预测因素。这可能是为什么不同的研究根据白血病发病年龄将50－70岁患者定义为“老”(与“年轻”对比)的原因。甚至可以定义一个“很老”的亚群(即年龄超过80岁)，与比他们稍年轻的人群相区别。一些作者对老年AML作了总体的描述。本综述的目的是1)明确老年发病的白血病的独特的生物学特征；2)评价这组病人处理上的争议(例如，生长因子的作用和加大剂量治疗的作用)；3)评价一些新的治疗方法，这些方法正发展或者可以考虑用于改善这组公认有挑战性的血液肿瘤的结局。
疾病特点
显然，老年白血病人的整体予后不如同一疾病类似治疗的年轻病人。包含蒽环类抗生素联合阿糖胞苷的诱导方案在60岁以下AML患者中产生大约70%的完全缓解(CR)，而同一方案在60岁以上的人中仅有45－50%的CR率。经加强化疗或骨髓移植取得完全缓解的年轻人中有大约45%将长期无病存活；因此，大约30%的年轻人有望治愈。与之对照，老年AML病人中至多仅有5－15%将成为长期无病的幸存者。表1提供了关于老年人和年轻人以相似方案治疗的临床试验的例子。老年AML患者的令人失望的结果(生存中位数10－12个月)可以与Ⅳ期肺癌或转移性结肠癌患者的寿命相比。然而，这个协作组研究仅统计了一部分在研究开始时就诊的病人。这种选择偏倚来自于微妙的但又不可避免的医生和患者的因素，决定谁适宜加入一项复杂的临床试验。对待就诊时没有症状或症状轻微的晚期实体瘤患者的处理方式可供借鉴，这对于改进以AML就诊的老年病人的资料可靠性是合理的。
老年白血病人结局不良的原因是什么？尽管有时难以区分内在的疾病抵抗性的效应和宿主耐受强烈化疗的效应，两者都是关键的。老年人不能很好地耐受骨髓抑制化疗。与诱导化疗相关死亡率的可能性在60岁以下的患者中大约5－10%，而在60岁以上的人中惊人地高达25%。这个比较似乎支持这样的概念：常有并发疾病，诸如糖尿病、血管不良和肾损害，使老年人难以承受由于诱导治疗引起的免疫抑制和粘膜损伤而不可避免地出现的感染。而且，由于年龄相关的排泌功能下降，化疗药物的代谢可能会延缓，从而导致暴露于更高的药物水平和更多的毒性。例如，阿糖胞苷诱导的小脑失调的危险性不仅与年龄相关，而更重要的是肾脏和/或肝脏损害的存在。
另一个对老年人治疗相关死亡率增高的解释是疾病本身的抵抗力使血液和骨髓中原始细胞清除缓慢及随之正常造血成分再生延缓。实际上，近来的研究加深了对患有AML的年轻人群与老年人群内在的生物学差异的理解。除了年龄，AML最重要的预后因素是诊断时的染色体状况。特定的染色体异常包括16倒位、t(15;17)和t(8;21)，提示加强化疗后预后较好；相反，典型地见于骨髓增生异常和治疗相关的白血病的5和/或7号染色体异常，预后不良。表2的数据提示老年人群中预后较好的染色体异常出现率低，而预后不好的染色体异常机率高。年龄依赖的与白血病不良预后相关的染色体异常的发生率的最佳例子是t(9;22)易位，它见于1%的急性淋巴细胞白血病儿童，但是在同样疾病的**中却占三分之一。
除了预后不良的染色体异常机率高，另外的数据提示老年人的白血病更容易发生于造血层次上更接近于干细胞的水平。起源于既往的骨髓干细胞疾病包括骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病的AML倾向于对化疗耐药，由于耐药基因的表达相对升高。老年人在AML症状明显之前，更容易有真正或可疑的骨髓异常增生前驱症状。老年组中诸如MDR-1等耐药基因的表达是独立的不良预后因素。参与DNA错配修复和基因组保护(常表现于微卫星不稳定性)的MSH2蛋白的异常表达更常见于老年病人和患治疗相关的白血病的病人。这些疾病内在的生物学特征每项都与化疗反应相对不佳有关，而后者大概是由于残余的正常造血成分受损。
处理的争议
造血生长因子支持
造血生长因子(HGF)是减轻老年人AML治疗的骨髓抑制并发症的有效药物吗？由于治疗相关死亡率的问题和对HGF增加白血病增生的关注，大多数试验集中于老年病人。总的印象是HGF安全并或多或少有效。大多数事实表明HGF对提高CR率或降低诱导死亡率不产生主要影响。各项前瞻性随机试验不同，由于：所用生长因子的类型(来源于大肠杆菌或者酵母[糖基化]的G-CSF或GM-CSF)；生长因子停用条件；用于诱导治疗的特定药物和剂量；在生长因子治疗起始前是否要有骨髓低增生；是否包括新诊断的病例(原发的或继发的)或复发/难治的病例；因子用于化疗前还是化疗后，或者都用(表3)。
一些大型的随机试验企图判断GM－CSF是否是诱导化疗的有效辅助剂。在美国的两项试验中(分别由CALGB和ECOG进行)，GM－CSF仅用作辅助药物，在化疗结束时开始用药(在ECOG研究中仅在第10天骨髓检查提示低增生后应用)，持续至粒细胞恢复。在所有欧洲试验中，至少有部分病人还在化疗前和/或化疗中接受了GM－CSF。由于这种设计不同，这些最近的试验也可对GM－CSF能否增加白血病原始细胞对诱导过程中应用的诸如阿糖胞苷等S期特异性化疗药的敏感性的问题进行检测。各项试验中CR率大约50%，在ECOG试验中，有CR率提高、毒性死亡率下降和生存率改善的倾向。必须指出：ECOG试验只有在骨髓低增生时应用GM－CSF，应用的是来源于酵母的生长因子，在例数上是最小的。各试验中，含生长因子组中性粒细胞减少症持续时间大约缩短二到三天。关于GM－CSF是否可用作有效的预处理剂的两个前瞻性随机研究(其中之一在老年病人中进行)，表明这种方法没有益处。根据ECOG试验的结果，支持GM－CSF用作老年AML病人治疗的辅助药物；然而，试验表现提示它作用有限。幸运的是，没有一项试验提示GM－CSF与白血病过度增生有关，后者的衡量标准是白血病细胞出现于血液或者疾病过度耐药。
有两个大规模随机试验评价老年AML诱导治疗中G－CSF作为辅助药物的作用，以及另一个类似设计的试验有相当比例的老年人参与。这三个试验的结果非常一致：G－CSF应用，在化疗结束前开始并持续至中性粒细胞恢复，中性粒细胞减少症持续时间大约缩短5天，但是没有毒性死亡率的下降。在法国进行的试验中有CR率的改善；接受G－CSF的病人中无病生存和总生存率没有改善。在一项试验中住院时间在统计学上显著下降。
已发表了两个初步的试验报告，试验中在诱导化疗后给予病人促血小板生成素(巨核细胞生长发育因子；MGDF)作为辅助药物。其中一项试验三分之一的病人超过60岁。尽管MGDF耐受良好并且没有在正常志愿者中见到显著的、与抗促血小板生成素相关的血小板减少症表现，但是对于血小板输注量和严重血小板减少症持续时间没有明显效应。
总之，造血生长因子(G－CSF或GM－CSF)作为老年AML诱导治疗辅助药物的应用需做选择性的考虑。尽管它们是安全的，但是与应用相关的效益很小，主要属于中性粒细胞减少症持续时间的下降，并且至少G－CSF可能会轻度缩短住院时间。应用是否恰当可能主要在于经济考虑。尽管没有任何资料证实，当非骨髓恶性病患者化疗时发生骨髓抑制，在加强治疗尤其在老年人中应用生长因子可能是有道理的。
化疗
柔红霉素仍然是诱导化疗应用的标准蒽环类抗生素：常使用30－45mg/m2/天×3天。一些试验提示米托蒽醌或者去甲氧柔红霉素可能优于柔红霉素；然而，在近来美国进行的一项大规模随机试验中没有显示老年人群中这两种药物比柔红霉素好。
在缓解后期，这个年龄组进行的少量随机试验没有显示阿糖胞苷加强剂量(有或没有米托蒽醌)应用的效益。例如，在CALGB8525中获得缓解的693例病人中，596例被随机分配接受四个疗程的阿糖胞苷，剂量是a)100mg/m2持续静注5天，b)400mg/m2持续静注5天，c)3.0g/m2，隔天两次，每次滴注超过3小时，共6次。尽管在60岁以下的患者中5年无病生存有42%的可能性，但在老年人中加强剂量是无益的(在每个ara-C剂量组5年无病生存不超过14%，总生存率8%)。60岁以上的病人仅有29%接受了全部四个疗程的大剂量阿糖胞苷(与之
1 能否用DA和MA、HA、EA交替治疗
2 中大剂量ARE-C还要用吗？
3 砷剂及ATRA应与化疗交替治疗吗？
发表者QINQIN 时间 2010-06-24 08:53:29 PM
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