跟踪：炎症专题-2010-06-26 05:33:36 AM
慢性炎症和致癌物质占人类癌症病因的1/5左右。但是，虽然致癌物质与癌症之间的因果关系已经很明确，炎症与癌症之间的联系的性质却不清楚。Pikarsky等人对患了肝炎、随后又得肺癌的转基因小鼠进行了研究。随着症状的发展，炎症促使肺细胞中信号蛋白NF-kB被激发。当该蛋白的活性被用抗体抑制后，全面的癌变被阻止了。因此，NF-kB在这种与炎症相关的癌症中是非常重要的，它为未来药物干预提供了一个可能的目标。
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NF-kB 是炎症相关肿瘤的启动因子
NF-kB 是炎症相关肿瘤的启动因子，目前关于致癌物质的研究比较多，但关于慢性炎症所致肿瘤形成的分子机理尚不十分清楚。PIKARSKY应用the Mdr2-knockout mouse （自发性胆汁郁积致肝癌模型），发现肝内皮细胞和炎细胞通过上调肿瘤坏死因子引发NF-kB ，NF-kB 与肿瘤形成密切相关，提示NF-kB 是在慢性炎症相关肿瘤形成过程中不可缺少的因子，可能为慢性炎症所致肿瘤的预防提供可能的靶点。Nature AOP, published online 25 August 2004; doi:10.1038/nature02924
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在动物和人类中对肿瘤生长的多年研究结果已证实，严重感染将导致肿瘤缩小甚至是退化。一项新的研究表明，严重感染有可能对直径约2～3毫米以上的肿瘤具有抑制新血管生长的作用。
美国宾夕法尼亚大学的ChristopherHunter及其同事近期完成了对感染了鼠弓形体的小鼠的肿瘤生长情况的研究。在小鼠感染鼠弓形体的当天，研究人员将特殊黑素瘤细胞移植到小鼠体内，这些瘤细胞仅有非常弱的免疫原性。该研究发现，未感染的对照组小鼠体内的肿瘤生长迅速，在10～12天时其瘤体重达0.5克；在感染了鼠弓形体的小鼠中，虽然有肿瘤发生，但其瘤体只达到对照组小鼠肿瘤体积的1/10。
当对肿瘤进行组织学检查时，研究人员发现对照组小鼠的肿瘤仅有较小的充分血管化的坏死病灶。而感染了鼠弓形体的小鼠肿瘤不能生存，因为瘤体中没有真正的血管系统。
该研究小组成员AndreiThomas－Tikhonenko对此解释说，研究人员又重复进行了试验，所有试验结果均提示，不论小鼠是否存在免疫缺陷情况，感染了鼠弓形体的小鼠均可发生不同程度的肿瘤生长抑制。他认为，显而易见，免疫力并不是导致这种现象产生的直接原因。感染了鼠弓形体的动物其肿瘤无生存能力可能是因缺乏血管系统所致。
然后，研究人员给两组小鼠植入含有一种半固体细胞外基质化合物的Matrigel小丸，该化合物充满了基底成纤维细胞生长因子，并根据红细胞的存在状况进行判断。植入1周后，从对照组小鼠体内取出的Matrigel小丸被注满了血液；而那些取自鼠弓形体感染小鼠的Matrigel小丸却几乎没有任何血液。该研究小组得出的结论是，鼠弓形体感染可导致血管发生的系统性抑制。
目前，该研究小组正在寻找有可能与这种抑制血管发生作用有关的细胞因子。加拿大多伦多妇女大学卫生科学中心的RobertKerbel教授对此评论说，许多已知的内源性血管发生抑制剂，诸如血小板反应素1和2、Tumstain、asostain以及α－干扰素等，均是通过感染被诱发或产生的。如果能发现其中一种关键性抑制因子在发挥作用，那么，对阻止继发性肿瘤生长来说就非常有益了。
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许多年来，炎症一直被怀疑和癌症密切相关，因为反复发生的炎症作用和慢性感染会大大提高癌症的发病率。而且，能够抑制NF-κB以及其他炎症调节因子的非固醇类抗炎药物（non-steroidal anti-inflammatory drugs, DSAIDs）也被采用，来降低胃肠道癌症的发病风险。不过，一直没有任何有力的证据来证实这种猜想。
最新的一期《cell》的封面文章，报道了Uniersity of California, San Deigo的科学家的新发现，证明了IKKβ是连接炎症和肿瘤的桥梁。
患有慢性大肠炎的患者，极易诱发大肠炎相关性癌症（colitis associated cancer，CAC）。实验中，研究者利用了小鼠CAC作为研究模型，通过利用人为注射化学药剂诱发炎症反应和随之而来的肿瘤。
由于转录因子NF-κB是炎症过程中的重要作用，而IKKβ又对NF-κB的活化起决定性的作用。实验除了测试正常的小鼠试验组，还有研究了两组经过遗传改造的小鼠：一组小鼠的肠道上皮细胞缺乏IKKβ，另一组小鼠的骨髓细胞（myeloid cells）缺乏IKKβ——骨髓细胞能够产生在炎症反应中起重要作用的巨噬细胞（macrophage）。
观察发现，上皮细胞缺乏IKKβ后，虽然NF-κB无法活化，但炎症反应依然发生，不过肿瘤的发生几率却下降了80% 。进一步对组织进行生化研究表明，NF-κB的活化抑制提高了促凋亡蛋白Bax 和 Bak的表达，同时降低抑制凋亡的Bcl xL。这样，细胞凋亡过程被加强，所以肿瘤的发生明显减少。
截然不同的是，在骨髓细胞缺乏IKKβ的小鼠中，许多对炎症过程有重要作用的基因的表达都降低。由于NF-κB不能活化，肿瘤发生几率下降了50%，而且，即使出现肿瘤生长，其大小也比正常的小鼠要小75%。那么，骨髓细胞中的IKKβ的缺乏对细胞凋亡有什么影响呢？结果是没有明显影响。
两组实验的结果显示，上皮细胞中的IKKβ通过对NF-κB途径的活化，从而抑制细胞凋亡来诱发肿瘤。值得注意的是，骨髓细胞中的IKKβ对NF-κB途径的活化，促进炎症的发生，而炎症又对肿瘤的发生和生长有重大影响。
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炎症促进肿瘤的新证据
长期以来研究人员一直怀疑炎症在某种程度上能促进肿瘤发展，但是器官如何导致癌症的形成却一直是一个谜。一个研究组的成员已经得到了这个谜团的一部分答案，研究给出了一种特殊的酶如何在患结肠炎的小鼠中引发一系列反应最终导致结肠癌发生的机制。相关文章发表在8月6日的cell上。
过往的研究表明，慢性炎症和癌症之间存在明显的联系。携带幽门螺杆菌的胃溃疡患者更容易的胃癌。结肠炎患者患上结肠癌的风险高达40％，而抗炎药物能将这种风险降低至少四分之三。近来许多研究人员开始怀疑NF-κB蛋白——一种感染和炎症的主要调节因子——可能与炎症触发癌症的过程有关。1996年，几个研究组发现它还能抑制细胞凋亡，这将导致肿瘤的形成。
为了找到支持这个猜想的证据，加州大学的分子生物学专家Michael Karin及其同事开始研究结肠癌小鼠的模型。Karin的研究组构建出一种缺失IKKβ酶的小鼠，已知IKKβ酶能激活肠上皮细胞中的NF-κB，而上皮细胞正是结肠癌开始出现的地方。这种小鼠用一种能导致结肠癌的致癌物质进行饲喂。实验表明这些IKKβ缺失小鼠中只有25％发生了结肠癌。这显示由于缺少IKKβ酶激活NF-κB因子，癌变的过程受到了阻碍。
Karin研究组还抑制了一种促进肿瘤生长的白细胞——髓样细胞中的IKKβ。结果表明癌症发生率降低了50％。这种机制似乎与上皮细胞中的不同。Karin说，髓样细胞中缺乏IKKβ，就能阻断那些正常情况下产生前炎性分子的基因，其中包括使肠炎恶化的分子。这表明IKKβ和NF-κB对癌症有两种作用方式。
“这是第一个支持NF-κB在炎症导致癌症的过程中起作用的实验证据”，加州大学癌症生物学家Lisa Coussens说。“从中得到的更重要的信息是，你不能孤立的看待癌细胞，分析癌症的微环境对于了解推动癌症的机制是非常重要的。”
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炎症对肿瘤发展有很大的影响。一氧化氮合酶（NOS2）由炎症因子，肿瘤坏死因子，白介素诱导，并产生重要的炎症反应介导因子一氧化氮。由于P53在转录水平反式阻抑NOS2而控制NO的产生，我们运用基因方法来判断是否NO与P53共同调控着肿瘤发生。淋巴瘤在p53–/–NOS2–/–或p53–/–NOS2+/–基因鼠模型中比在p53–/–NOS2+/+ 杂合子>95% C57BL6背景模型中更容易发生（都育于无菌环境中）。同样的，肉瘤和淋巴瘤在p53+/–NOS2–/– 或p53+/–NOS2+/– 比在p53+/–NOS2+/+模型中更容易发生。同两个基因同时敲除的鼠相比，p53–/–NOS2+/+ 表现了更高的凋亡指数和低的增殖指数，而死亡受体的配体CD95－L和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导的配体以及细胞周期检查点蛋白P21waf1在肿瘤发生前，在脾脏和胸腺表达增加。更进一步的，P53和NOS2同时缺陷的鼠比P53单缺陷的鼠，其抗炎症因子白介素－10表达更高。我们的研究结果为NO能抑制肿瘤发生提供了遗传和机制上的证据。
http://www.dxy.cn/bbs/post/iew?bid=74&id=1970464&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=30#1970464
实验室和临床的研究都表明巨噬细胞促进了实体肿瘤的发展和转移.巨噬细胞受到肿瘤的微环境所指使导致它们促进了新生血管生成,基质降解和肿瘤细胞的运动,而这些过程正是肿瘤转移所必须的要素.在炎症反应中,巨噬细胞会产生很多物质--从致突变的氧,氮自由基到促血管生成的各种因子--都可能会致使肿瘤的发生或者生长.因此巨噬细胞是一种重要的预防和治疗肿瘤的新靶点.
http://www.dxy.cn/bbs/post/iew?bid=87&id=1935127&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=30#1935127
肿瘤细胞进入周围的结缔组织以及血管是乳腺癌转移过程中的关键步骤。原位肿瘤中巨噬细胞的出现同肿瘤潜在转移能力是相关的，此现象的具体机制还尚未知晓。我们运用了一个化学趋化的体内侵袭模型并且用多光子为基础的活体成像技术，结果发现肿瘤细胞以及巨噬细胞的相互作用促进了原位肿瘤肿瘤细胞的运动。用梯度表皮生长因子EGF或集落刺激因子－1（CSF－1）刺激都可以导致肿瘤和巨噬细胞集中于显微操作针（虽然肿瘤细胞只表达EGF受体；巨噬细胞只表达CSF－1受体）。活体成像显示巨噬细胞和肿瘤细胞朝含有EGF或CSF－1的显微操作针迁移；抑制CSF－1或EGF刺激信号通路都可以抑制两种细胞的迁移。我们的工作是巨噬细胞和肿瘤细胞在体内迁移中有协同作用的第一个直接证据，并且说明了巨噬细胞可能促进肿瘤转移的机制。
http://www.dxy.cn/bbs/post/iew?bid=87&id=1964790&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=30#1964790
最近的资料显示，在肥胖和2型糖尿病的胰岛素抵抗状态下，血浆炎症介质，如肿瘤坏死因子-alpha(TNF-alpha)和白介素－6 (IL-6) 的浓度上升，由此引出了这两种情况下潜在的炎症机制问题。同样引人注目的是，炎症介质或者
炎症指数的增加预示着将来会出现肥胖和糖尿病。在炎症的发病机理中可能存在两种机制。第一，葡萄糖和大量营养素的摄入引起氧化应激和炎症的改变。慢性营养过剩（肥胖）可能就是氧化应激引起的炎症状态。第二，与肥胖和2型糖尿病有关的TNF-alpha和IL-6的浓度增加，可能通过抑止扰胰岛素的信号转导干扰其功能。这些可能干扰了胰岛素的抗炎作用，反过来又促进了炎症的发生。
http://www.dxy.cn/bbs/post/iew?bid=126&id=2121075&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=30#2121075
先介绍一下背景，TNF-a是肿瘤坏死因子超家族的成员，曾经是非常热门的治疗肿瘤的药物，但是后来很遗憾的发现TNF-a会引起引起严重的炎症反应，造成肝细胞的损伤。还有一个是FasL，也被发现有这样的副作用。TRAIL
（tumor necrosis factor(TNF)–related apoptosis-inducing ligand ）
是这几年来比较热门的治疗肿瘤的药物，因为其有两个死亡受体，可以特异的介导肿瘤细胞的凋亡，而不引起正常细胞的凋亡，被认为是非常看好的肿瘤治疗的药物。但是进来关于TRAIL的毒性问题也随着其在临床实验上的展开而有所不同反应。现在大家还没有形成统一的意见，有的说有一定的毒性，但是有的人认为是由于体外生产的蛋白有毒性，天然的毒性要小很多。我们实验室纯化的蛋白，我做过实验在正常人的细胞应该是没有什么毒性的。这篇文章也说明了，在肿瘤的发展中TNF-a是起促进肿瘤生长的作用，而TRAIL是可以引起肿瘤的消退的。
炎症反应和手术中的细菌感染有可能引起肿瘤的恶化，迁移。作者采用的是小鼠的结肠癌细胞系会转移到肺部。用LPS脂多糖（一种细菌产物，会引起比较强烈的炎症反应）注射刺激，然后检测到NF-kB活化引起肿瘤的生长，并证明这主要是由于TNF-a引起的。抑制NF-kB的活性，就会使LPS引起的肿瘤生长作用消失，反而变成抑制肿瘤生长。后面的作用主要是由于TRAIL引起的。在文章中作者使用了NF-kB的显性负突变抑制了NF-kB的活性，以及缺失NF-kB的小鼠模型。从而提出了一种可能更为有效的肿瘤治疗的方法，抑制NF-KB的活性，抑制炎症反应引起的副作用，用TRAIL处理使肿瘤消退。实验也做得很多，很好，具体的可以看文献，我就不多说了。
http://www.dxy.cn/bbs/post/iew?bid=116&id=1809435&tpg=1&ppg=1&sty=1&age=30#1809435
2003年05月13日《胃肠病学》杂志
据5月出版的《胃肠病学》杂志报道，促炎细胞因子的遗传特点能够增加非贲门胃腺癌的危险性。促炎与抗炎细胞因子基因的变化能够影响患者对致癌暴露的应答。
先前已有研究发现，白介素（IL）-1及其内源性受体拮抗剂的多态性与幽门螺杆菌相关性胃癌的危险性有关。在当前的研究中，美国和苏格兰科研人员评价了促炎细胞因子基因多态性在胃和食管肿瘤中的作用。
研究小组在上消化道肿瘤患者中评价了IL-1基因簇和其它4种细胞因子基因的多态性。研究的肿瘤包括126例胃贲门癌、188例非贲门腺癌、53例食管鳞状细胞癌和108例腺癌。研究人员还选取了212例高度匹配的对照者。他们利用已调整可能混杂因素的逻辑回归模型，计算不同肿瘤的可能率。
该研究小组发现，肿瘤坏死因子和IL-10的促炎基因型均与非贲门胃癌的危险性升高相关。他们证实，IL-1β、IL-1受体拮抗剂、肿瘤坏死因子α和IL-10的促炎多态性导致危险性升高。经过计算可以得出，1种高危基因型的可能率为2.8、2种为5.4、3或4种为27.3。
但是这些多态性与食管或胃贲门癌的危险性无关。此外，IL-4和IL-6的多态性与研究的任何肿瘤均无关。
Emad El-Omar博士认为，“促炎细胞因子的遗传特点能够增加非贲门胃腺癌的危险性，但与其它上消化道肿瘤无关。其机理可能包括诱导胃酸降低和对胃幽门螺杆菌感染的萎缩性应答。”
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有不少文章也指出，NO抑制肿瘤与其浓度有关，较低浓度反而有利于肿瘤的生长，这是由于NO有促进血管生成，从而供给肿瘤养分；当NO浓度大时，就有抑制肿瘤生长，或引发其凋亡的作用。炎症时，体内NO浓度升高，所以，有以上有利的作用。
总之，NO对抗癌有效果，值得进一步研究。
糖皮质激素是临床上广泛使用的抗炎药物。但是，长期以来大家一直认为，其抗炎作用是通过传统的基因组机制发挥的。《Steroids》杂志2005年第一期即将刊登的1篇论文将报道，糖皮质激素可以快速抑制炎症反应，并不通过传统的基因组机制发挥作用。
图1、在炎症条件下CYP450与NO的相互作用。
LPS及BCG免疫刺激下机体产生大量的细胞因子，诱导型inos在体内高表达催化no的产生。另外大量细胞因子的表达也对CYP产生了不同程度的影响，使其与药物的代谢活化产生不同程度的改变，影响到临床用药安全，同时使其催化产生非正常的过氧阴离子。过氧阴离子可与no作用 通过超氧化亚硝酸阴离子发生亚硝基作用对机体损伤。No还具有其它的作用，是一个多功能的有趣的小分子，目前研究表明其在癌发生中起重要作用。（后来又做了一个在癌症模型中一氧化氮对CYP的调控分子机制，后来在中法药理学大会上作过小会报到）
NO 对肿瘤细胞直接作用的确切机制尚不清楚,见于报道的主要有以下三 个方面：
1，1. NO 与细胞内产生的超氧阴离子(O2- ) 相互作用形成过氧亚硝酸根(ONOO- ) ,质子化后迅速分解成NO2 和羟自由基(2OH) ,2OH 的活性很高,可以与多种肿瘤细胞的分子结合,在体内可引起肿瘤细胞多方面的损害,如脂质过氧化、蛋白质、氨基酸的交联以及与DNA、RNA 共价结合。
2，由于NO 的分子量较小,极易与多种细胞结合。人们研究NO 极易与含有Fe2S 中心的蛋白质Fe 作用形成Fe2NO。从而引起顺乌头酸酶和线粒体呼吸链上的Fe2S 辅基降解。。研究发现这种杀瘤机制无明显特异性,对多种肿瘤细胞均有细胞毒作用。该机制中细胞内可溶性鸟苷酸环化酶是细胞内NO 受体,细胞内Fe 是NO 的结合位点,NO 的作用依赖于NO 生成量。
3，3. NO 还可以直接作用于DNA 合成过程中的核糖核酸还原酶,而该酶是DNA 合成过程中的限速酶,进而影响肿瘤细胞的DNA 复制,抑制肿瘤细胞的增
殖。NO 还可使DNA 硝基化,引起核酸复制转录翻译障碍,甚至引起核酸分子的断裂[ 9 ] 。这方面的作用机制虽未有合理的实验来证实,但NO 影响肿瘤细胞
DNA 复制得以确认。Kekker 等研究发现由肺内皮细胞产生的NO 可使M25076 等肿瘤细胞增殖减慢,甚至溶解。
随着NO 在肿瘤免疫方面基础研究的日趋深入,临床应用研究也逐步开展。如应用NO 调节血压和治疗心脑血管疾病,在治疗烧伤方面也有报道。日本等发达国家已探讨适量浓度NO 用于肿瘤治疗。
包括炎症的概念，原因，基本病理变化，经过和结局，组织学类型，以及影响炎症过程的诸因素，希望对大家有用，^_^
(一) 炎症的概念
1.具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
2.典型局部特征：红、肿、热、痛和功能障碍。
3.全身反应：发热和末梢血白细胞增多。
4.炎症的防御作用：液体渗出可稀释毒素；吞噬消灭病原微生物，使病灶局
限；吞噬搬运坏死组织以利于再生和修复。但是炎症对机体也有潜在的危害性。
(二) 炎症的原因
1.物理性因子：高温、低温、机械性创伤、紫外线、放射线等。
2.化学性因子：外源性（强酸、强碱）、内源性（坏死组织的分解产物及
代谢产物的堆积）
3.生物性因子：细菌、病毒、立克次体、原虫、真菌、螺旋体和寄生虫等，其中生物性病原体引起的炎症通常称为感染。
4.坏死组织：坏死的组织是潜在的致炎因子。
5.变态反应或异常免疫反应：机体免疫反应异常时，可引起组织损伤，形成炎症。
(三) 炎症的基本病理变化
1.变质：炎症局部组织发生的变性和坏死。变质可发生于实质，也可发生于间质。前者表现为细胞水肿，脂肪变性及各种坏死，后者出现玻璃样变，粘液样变和纤维素样坏死等。变质由致病因子直接作用，或由血液循环障碍和炎症反应产物直接引起。其代谢特点为物质分解代谢增强、局部酸中毒和炎症介质的释放。
2.渗出：炎症局部组织血管内的液体和细胞通过血管壁进入组织间质、体腔、粘膜表面和体表的过程叫渗出。
渗出包括：
（1）血流动力学改变（细动脉短暂收缩、血管扩张和血流加速、血流速度减慢）
（2）血管通透性增加（内皮细胞收缩或穿胞作用增强、内皮细胞损伤、新生毛细血管壁的高通透性）
（3）白细胞渗出和吞噬作用
①白细胞边集
②粘着：通过黏附分子的作用实现，已知的有四大类。
③白细胞游出和化学趋化作用：通过阿米巴运动游出。趋化作用是指白细胞向着化学刺激物作定向移动，化学刺激物称为趋化因子。
④白细胞在局部的作用：吞噬作用—吞噬细胞包括中性粒细胞和巨噬细胞；吞噬过程包括识别及附着、吞入、杀伤降解
（4）炎症介质在炎症过程中的作用（炎症介质的类型及其主要作用见表4-1）。
渗出液（炎性水肿和炎性积液）和漏出液的主要区别见表1。
表1 渗出液与漏出液的区别
渗出液 漏出液
蛋白量 2.5g%以上 2.5g%以下
比重 1.018以上 1.018以下
细胞数 >500个/mm3 <100个/mm3
Rialta试验* 阳性 阴性
凝固 能自凝 不能自凝
透明度 浑浊 澄清
* Rialta试验为醋酸沉淀试验。渗出液因含大量粘蛋白,为0.1%醋酸所沉淀,乃阳性反应
3.增生：实质细胞和间质细胞的增多叫增生。实质细胞的增生如鼻粘膜上皮细胞和腺体的增生，慢性肝炎中肝细胞的增生。间质成分的增生包括巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞。实质细胞和间质细胞的增生与相应的生长因子的作用有关。炎症增生具有限制炎症扩散和修复作用。
（四）炎症的经过和结局
1.经过：炎症依其病程分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症持续时间短，从几天到一个月，以渗出性病变和变质性改变为主，渗出细胞主要为中性粒细胞。慢性炎症病程几个月～几年，可由急性炎症转变而来，也可潜隐的逐渐发生，以增生性病变为主，渗出细胞主要为淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞。
2.结局：
（1）痊愈：包括完全痊愈和不完全痊愈。完全痊愈是指病变组织完全恢复原来组织的结构和功能。不完全痊愈是指病变组织由肉芽组织增生修复。
（2）迁延为慢性炎症。
（3）蔓延扩散：①局部蔓延②淋巴路蔓延③血行蔓延：菌血症、毒血症、败血症、脓毒败血症。
（五）炎症的组织学类型
1.变质性炎：以变质变化为主的炎症称为变质性炎。多见于急性炎症。变质性炎主要发生于肝、肾、心、脑等实质性器官，常由重症感染和中毒引起。
2.渗出性炎：以浆液、纤维蛋白原和嗜中性粒细胞渗出为主的炎症称为渗出性炎。多见于急性炎症。渗出性炎可分为以下类型：
（1）浆液性炎：浆液渗出为主，内含少量嗜中性粒细胞、纤维素和蛋白质。
如炎性水肿、粘膜的卡他性炎。
（2）纤维素性炎：纤维蛋白原渗出为主，内含嗜中性粒细胞和坏死组织碎片。如发生在粘膜的伪膜性炎症、大叶性肺炎及绒毛心。
（3）化脓性炎：嗜中性粒细胞渗出为主，并有不同程度的组织坏死和脓液形成。类型包括：表面化脓和积脓、蜂窝织炎和脓肿。
（4） 出血性炎：渗出物含大量红细胞。
3.增生性炎：以增生变化为主的炎症称为增生性炎。增生性炎包括非特异性增生性炎和特异性增生性炎。非特异性增生性炎常呈现慢性炎症的特点，如慢性阑尾炎。特异性增生性炎即肉芽肿性炎，以肉芽肿形成为其特点，如结核性肉芽肿。
（六）影响炎症过程的诸因素
1.致病因子的因素：致病因子的毒力、数量、作用时间长短。
2.全身性因素：机体的免疫状态、营养状态、内分泌状态。
3.局部因素：局部血液循环状态、炎症渗出物和异物是否被清除。
http://cmbi.bjmu.edu.cn/news/insight/insight-cancer.htm#Inflammation
分为：
Inflammation and Cancer . Chronic pancreatitis and pancreatic cancer
Inflammation and Cancer . Chronic pancreatitis and pancreatic cancer
Inflammation and Cancer I. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease
Inflammation and Cancer III. Somatostatin and the innate immune system
Inflammation and Cancer II. Role of chronic inflammation and cytokine gene polymorphisms
Inflammation and Cancer I. Rodent models of infectious gastrointestinal and lier cancer
Inflammation and Cancer III
Inflammation and Cancer II
Inflammation and Cancer I
银杏黄素(ginkgetin)是银杏(Ginkgobiloba)叶中银杏双黄酮类化合物,Kwak等研究了该成分及双黄酮类混合物(主要含银杏黄素和异银杏黄素,二者含量之比为1∶1)对COX-1和COX-2的作用,并研究了其体内抗炎活性。在体外实验中,为了测定对PEG2的抑制作用,银杏黄素或双黄酮类混合物(简称混合物)与脂多糖(LPS)同时加至RAW264.7细胞中培养,结果显示银杏黄素1～10μmol/L和混合物10～50μg/ml抑制LPS诱导的PEG2的产生,但不能直接抑制COX-2的活性,对COX-1的表达无影响。在体内实验中,选用雄性ICR小鼠背部皮肤多次用12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)处理,在小鼠背上(面积为15mm×15mm)涂抹银杏黄素1000μg,结果显示银杏黄素可明显抑制COX-2的产生,而对COX-1的产生无影响,还明显抑制PEG2的产生,抑制率为65.5%。对巴豆油引起的小鼠耳肿胀,可产生数量相关的抗炎作用。该研究首次证明银杏双黄酮能减弱动物炎症模型中COX-2的表达,该作用与其抗炎作用有潜在的关联。
HA的显微结构定位有许多困难。包括缺乏有效的固定技术以防止HA的丢失，缺乏高灵敏度和特异性的探针，以及由于HA结合大分子(如蛋白聚糖、糖蛋白)对HA的遮挡。尽管遇到这些困难，一些研究(生物化学和组织化学)显示HA并不仅限于细胞外，细胞内同样存在HA。这篇综述集中讨论了细胞内HA的可能功能，它与细胞外HA的潜在联系，以及在炎症过程中的作用。
http://www.dxy.cn/bbs/post/iew?bid=116&id=2369335&sty=1#2369335
慢性肝炎患者病情的不断进展是由于肝组织内的肝细胞坏死、炎细胞浸润、纤维素不断沉积所致。通过观察血清纤维化指标是否了解肝组织内炎症变化情况,用于指导临床治疗呢。有文献报道，慢性肝炎的抗炎治疗有可能改善纤维化的指标，但其意义有多大呢？未见有核心刊物报道，抑制炎症反应对病毒的清除效果如何呢？尚不确定！
慢性肝炎的治疗是一个复杂的问题，实施一个治疗方案要综合考虑，作到个体化治疗。
并不是所有涉及的化学物质都是炎症介质，根据实验所取得的证据，有以下几条被公认的判断炎症介质的标准：
1.有确定的化学结构，表明它是一种确定的化学物质；
2..在炎症部位有足够的量，可以证明它的存在；
3..在局部给予外来的这种物质时，能引起炎症反应的体征和症状，表明它确实具有介导炎症反应的功能；
4..采用这种物质的生成抑制剂或受体拮抗剂阻断或拮抗其作用时，炎症反应减弱；
5..采用药物使这种物质的代谢消除受阻时，炎症反应增强。
后两条表明它存在的数量与它的效应间有正相关的关系。
不同的炎症有不同的细胞参与，涉及到的炎症介质不会完全相同，另外炎症发展的不同阶段细胞的功能变化不同，也需要不同的炎症介质发挥不同的作用。因此，炎症介质包括了很多种类。根据其化学结构和功能特点，主要有以下一些[b]类型[/b]：
1、生物胺：包括组织胺、5-羟色胺等；
2、激肽：包括缓激肽等；
3、蛋白酶：包括炎症蛋白酶等；
4、补体系统；包括一系列协助进行抗原抗体免疫反应的血清蛋白；
5、类脂质介质：包括前列腺素、白三烯、血小板活化因子等；
6、细胞因子：白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等。
7、趋化因子：包括一系列不同结构的化学吸引肽。
1.PG可由多数细胞产生，是一种自分泌和旁分泌的脂类介质，它们在合成的部位或紧邻合成的部位产生信号。它们不储存，而是当细胞受到机械损伤或特异的细胞因子、生长因子或其它刺激被激活时，利用从膜释放的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）进行全合成。很多酶一起精确地调节细胞的AA水平，在磷脂酶A2（（PLA2）释放之前使它保持在脂化状态。PG合成需要一系列酶的参与，主要有磷脂酶A2，环氧酶（PG内过氧化物合成酶）和有关的合成酶。
2.磷脂酶A2（PLA2）
磷脂酶A2（PLA2）的作用是催化磷脂sn-2位脂肪酰基键水解，释放游离脂肪酸（主要是AA）和溶血磷脂。
3.前列腺素H合成酶（环氧酶）
在内质网和核膜，由cPLA2释放的AA经前列腺素H合成酶（PGHS），俗称环氧酶（cyclooxygenase，COX），催化PGs合成的第一步，它将AA转化为PGH2，后者是PG合成酶的共同底物。这个酶是双功能的，具有脂肪酸COX活性（催化AA转化为PGG2），和PG氢过氧化物酶活性（催化PGG2
转化为PGH2）。
4、PGHS以两个同功酶的形式存在，分别称为PGHS-1（COX-1）和PGHS-2（COX-2）。一般来说，COX-1在大多数细胞作为看家酶组成性表达，介导生理性反应（如胃的细胞保护作用，血小板聚集）。而COX-2由涉及炎症的细胞表达（如巨噬细胞、单核细胞、滑膜细胞），对各种炎症很重要，是诱导性的，能够被各种前炎症剂，包括LPS，细胞因子和生长因子上调，基本负责涉及病理过程（如急性和慢性炎症）的PGs的合成。
5、下游的代谢酶
PGH2从合成到被下游酶代谢是一个复杂的过程，可以通过不同的代谢酶经由5个不同的途径代谢为不同的产物。
1.由前列环素（prostacyclin，PGI2）合成酶代谢为PGI2，再经水解产生6-酮-PGF1α。
2.由还原酶代谢产生PGF2α。
3.由异构酶代谢产生PGE2。
4.由异构酶代谢产生PGD2。
5.由血栓烷（thromboxane，TX）合成酶代谢为TXA2，再经水解产生TXB2。
上述代谢途径具有细胞特异性。TX合成酶在血小板和内皮细胞中发现，PGI2合成酶在内皮细胞中发现，PGF合成酶在子宫中发现，两种类型的PGD合成酶在脑和肥大细胞中发现，微粒体PGE合成酶（mPGES）是合成PGE2的，属于二十烷酸和谷胱苷肽代谢的膜相关蛋白（membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism，MAPEG）的家族成员。
生物学效应
1.炎症期内源性PG合成增加：
实验表明，在未发生炎症的组织内，PG的含量一般是很低的。而急性炎症一旦发生， PG的含量迅速增加。
这种现象无论在实验性关节炎模型还是在人的炎症性疾病中均可以观察到。例如：在角叉菜胶致炎的大鼠气囊炎症模型中，气囊内渗出液内可以检测到大量的PG。对于人的接触性皮炎，其皮炎部分皮肤洗出液内的PG含量明显高于正常皮肤的含量。类风湿性关节炎病人关节滑膜液内也可检测到大量的PG。
除此以外，在炎症反应的整个过程中，产生的PG的类型也会随时间有明显的变化。例如，角叉菜胶致胸膜炎模型中，仅在炎症的早期阶段有PGE2水平的增高，而在晚期阶段则PGD2水平增高比较明显。
2、外源性PG引起炎症变化：
PG与炎症相关性还从另一个角度进行了观察。即证明外源性PG可引起炎症症状。例如，在人的皮内注入PGE，于15-30min内引起红斑和肿胀。这些体征是通过增加血流和血管通透性引起的，并导致水肿。提示PG在炎症过程中涉及血管扩张。研究还证明PG协同其它介质如组胺和缓激肽引起血管通透性的增加和水肿。
在各种模型中，外源性PG能够诱导痛觉过敏反应或增加对触觉的敏感性。研究显示PGE2，PGE1和PGI2比其它PG发挥了更强的作用，表明在诱导炎症疼痛中涉及EP和IP受体。PG作用的主要部位在外周，PG被认为敏化了感觉神经元的游离端。但是最近的研究证明PG在脊髓和脑有另外的作用部位， Oka等报道大鼠脑室注射PGE2也诱导热痛3.PG在调节免疫和过敏中的作用
除了急性炎症，PG还可能在调节免疫和过敏中起生理作用。TP和IP受体被发现分别在未成熟和成熟的胸腺细胞中高度表达。另外TxA2显示在体外诱导未成熟胸腺细胞的凋亡，提示TxA2和TP系统可能具有抗原依赖的免疫调节作用。PGE类显示诱导胸腺细胞的凋亡和抑制某些T细胞的功能如IL-2的生成。觉过敏。
3.PG在调节免疫和过敏中的作用
除了急性炎症，PG还可能在调节免疫和过敏中起生理作用。TP和IP受体被发现分别在未成熟和成熟的胸腺细胞中高度表达。另外TxA2显示在体外诱导未成熟胸腺细胞的凋亡，提示TxA2和TP系统可能具有抗原依赖的免疫调节作用。PGE类显示诱导胸腺细胞的凋亡和抑制某些T细胞的功能如IL-2的生成。
PGs作用的机制
PGs主要通过已知的PGs转运蛋白（prostaglandins transporter，PGT）和一些未知的转运蛋白从细胞释放。由于TX和前列环素极易消失（半衰期仅为数秒到数分），这些化合物作用必须靠近它们合成的部位。
PGs是通过与其受体结合发挥作用的。在小鼠和人至少有9个已知的PG受体，其中4个受体亚型结合PGE2（EP1-EP-4），两个受体亚型结合PGD2（DP1和DP2），另3个受体亚型分别结合PGF2α、PGI2和TxA2，每个亚型都是从单一的基因衍生的。
这些受体属于7次跨膜蛋白G-蛋白偶联受体（GPCR）超家族不同亚家族中的3个群，分类的基础是同源性和信号的分布，而不是配体结合的性质。
LT是花生四烯酸脂氧酶途径的代谢产物。1960年Brocklehurst 报告在过敏性休克时机体释放组胺和另外的物质。其后Samuelsson等分离和鉴定出这些物质的结构。为AA另一类代谢产物，由于在结构中均含有三个共轭双键，且这类代谢物大多是由多形核粒细胞、单核/巨噬细胞等白细胞合成和释放，故命名为白三烯。它们分为两类：二羟酸类，如LTB4，它是中性粒细胞趋化因子。半胱氨酸结合物类，如LTC4, LTD4和 LTE4 （三者组成慢反应物质，SRS-A）, 它们是强效的平滑肌收缩剂，和嗜酸性粒细胞趋化因子。
合成
LTs主要由炎性细胞，如多形核白细胞、巨噬细胞和肥大细胞产生。细胞被免疫复合物、细菌多肽和其它刺激剂激活后引起一系列反应，包括cPLA2和5-脂氧酶（5-LO）定位于核膜。5-LO是非血红素铁双加氧酶，在这个级联反应中是一个关键酶，在某些细胞存在于核内，而在另一些细胞存在于胞浆内。从膜分裂出的AA与5-脂氧酶激活蛋白（5-lipoxygenase-actiating protein, FLAP）相互作用，帮助AA 转移到5- LO。这个酶与底物作用的结果是生成5-过氧化氢二十碳四烯酸（5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid, 5-HPETE），它被同样的氧化酶转化成不稳定的中间介质 LTA4。
LTA4依赖细胞的具体情况经历3个可能过程中的1个或多个过程进行转化：在中性粒细胞和单核细胞， LTA4 主要由LTA4水解酶转化趋化因子LTB4。在人的嗜酸性粒细胞，肥大细胞和嗜碱性粒细胞， LTA4通过LTC4合成酶与还原型谷胱苷肽结合形成第一个CysLT, LTC4。在载体介导的外输后，LTC4的谷胱苷肽侧链相继分裂产生细胞外的代谢物LTD4 和LTE4。
LT生物学作用
白三烯广泛参与生物体的生理病理过程，如炎症、哮喘、脑缺血再灌损伤、癫痫、脑肿瘤、急性肺损伤、胃溃疡、肝损伤、创伤与休克等。这里介绍与炎症相关的作用。
1．炎症部位的LT：
LT与炎症密切相关首先表现于在各种炎症部位有大量的LT存在。
动物实验性炎症模型，当用抗原攻击豚鼠和大鼠肺或腹腔的时候，在肺提取液或腹腔洗出液中可检测到大量的LT；采用角叉菜胶诱导大鼠胸膜炎时，在胸膜洗出液也含有大量的LT；将大鼠皮下植入含刺激物的海绵后，其海绵提取液内的LT含量也大大增加。
人的实验性炎症模型中，当用过敏性物质刺激人的皮肤或眼结膜时，皮肤的洗出液或眼水中含有大量的LT。
人的炎症疾病中，如支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合症、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、麻疹、接触性皮炎，在各种洗出液或渗出液中，均含有大量的LT。
2．LT与炎症有关的作用
（1）.对微血管的作用：LT对微血管的作用主要表现在血管的舒缩和血浆外渗方面。
血管的舒缩： 依种属的不同，肽类LT可以使微血管产生舒张或收缩的变化。
在人的皮内注射LTC4和LTD4可造成疹块和发红反应。使用LTD4可促进人皮肤和鼻粘膜血流。这些均表明肽类LT 可促进人的血管扩张。
在豚鼠皮内注射LTC4和LTD4则可引起血管收缩。同样，肽类LT也可引起仓鼠颊囊末端小动脉收缩。
LTB4对小动脉作用不明显。
血浆外渗： 当在人的皮内注射肽LT和LTB4可引起血浆外渗。在猪和豚鼠皮内注射LTC4、LTD4和LTE4会引起血浆外渗。肽LT也可造成仓鼠颊囊血浆外渗。在仓鼠眼结膜局部使用LTC4和LTD4时，也可引起血浆外渗，但LTE4活性较低，而LTB4没有活性。。
（2）.对细胞的作用：LT对细胞的作用主要表现在对细胞的趋化作用和分泌功能方面。
趋化作用： LTB4能促进动物和人的中性、嗜酸性白细胞、巨噬细胞和淋巴细胞亚型的运动。兔静注LTB4促进多形核粒细胞与血管内皮细胞的粘附，引起快速但可逆的白细胞减少症。在仓鼠颊囊局部使用LTB4引起多形核粒细胞与内皮细胞粘附增加、细胞向血管外游走。肽LTs诱导嗜酸性粒细胞进入气道组织。
分泌功能： LTB4可诱导人和兔的多形核粒细胞发生脱颗粒。类似的实验也表明，在细胞松弛素存在下，LTB4能刺激人和动物白细胞分泌溶酶体酶。LTB4可刺激人多形核白细胞超氧阴离子的产生。LTC4可诱导豚鼠腹腔巨噬细胞释放超氧阴离子和过氧化氢。LTC4和LTD4可刺激巨噬细胞和内皮细胞分泌前列腺素类物质。
3．LT与哮喘有关的作用：
（1）.对气道平滑肌的作用：肽LTs是目前发现的最强的支气管收缩剂。
存在种属差异。大鼠和兔的平滑肌对LTC4和LTD4没有反应，豚鼠、猴和人的平滑肌对它们反应很敏感。
在人离体支气管上，LTC4和LTD4收缩平滑肌的强度为组胺1000倍，LTE4的作用低于LTC4和LTD4，但作用时间较长，LTB4也有作用，但快速脱敏。
正常人吸入肽LTs后，LTC4和LTD4比组胺强1000-5000倍，且作用时间比组胺长，LTE4的作用仅为LTD4的1/10，但维持时间较长，哮喘患者对肽LT反应比正常人更强。
肽LTs可刺激平滑肌过渡生长。
（2）.对气道分泌的作用：肽LTs也是强效的粘液高分泌的诱导剂。
在体外，LTC4和LTD4对人气管粘液分泌的作用比甲基胆碱强10倍。
在体内，LTC4和LTD4促进狗气管的粘液分泌，对于猫需较高剂量才引起类似的分泌作用。
LT的作用机制
LTs通过作用于存在于细胞膜上的LT受体发挥它们的生物学作用。4种类型LT 膜受体已被鉴定。
在白细胞上，高亲和力B-LT1受体结合低于10-9摩尔浓度的LTB4，引起百日咳毒素敏感的Gi偶联的趋化反应。高浓度的LTB4通过Gq偶联，刺激中性粒细胞分泌。最近鉴定的B-LT2受体，与LTB4结合的亲和力比B-LT1低得多，组织分布很广，但它的功能尚不清楚。
半胱氨酸白三烯受体的两个亚型，CysLT1和CysLT2介导LTC4和LTD4的作用。CysLT1是在气道、平滑肌细胞和血管内皮细胞中发现的，分别促进支气管收缩和上调细胞黏附分子。
最近BLT受体已经被克隆，它属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族。CysLT1受体最近也被两个研究组独立地克隆，它也属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族
（缩略图，点击图片链接看原图）
PAF是迄今已知的最强的磷脂类炎症介质，1972年首次报道。PAF可由许多细胞产生，如：嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、血小板、血管内皮细胞、淋巴细胞等，也可由肾、心脏、脾、肺、肝等器官产生。
PAF是一个1位以醚链连结长碳链、2位连结乙酰基、3位连结磷酸胆碱的甘油酯，在体内有两条合成途径。其一是膜磷脂经PLA2作用水解掉2位的花生四烯酸残基，生成溶血PAF(lyso-PAF),再经乙酰辅酶A依赖的乙酰转移酶作用，将2位羟基乙酰化，生成PAF，故称之为去酰化-再酰化途径，又称为再修饰（remodeling）途径。其二是从烷基甘油磷酸开始，经乙酰转移酶、磷酸胆碱转移酶等作用，最终合成PAF，故称之完全合成（de noo）途径。前一种途径与炎症密切相关，后一种途径在于维持正常的生理功能。
(一).生物学作用
最初发现PAF生物学功能是强效的血小板聚集和释放作用。尔后不断发现PAF与很多疾病的病理生理过程密切相关，如：哮喘，**呼吸窘迫综合症、关节炎、肾小球肾炎、缺血性肠坏死、胰腺炎、溃疡病，心肌和脑血管缺血，移植排斥、荨麻疹、过敏性休克、中毒性休克、动脉硬化等。本节重点叙述与炎症相关的内容。
1.炎症部位的PAF：
很多实验证明PAF在炎症部位的含量明显升高，例如：气管炎患者气道内PAF含量高于正常人。枯草热患者鼻腔用抗原刺激后分泌物中PAF含量增加。佛波酯诱发大鼠胸膜炎后积液中PAF含量增加。抗原致敏的嗜碱性细胞可释放PAF。
2 .PAF与炎症有关的作用：
（1）.对微血管的作用：
PAF可明显增加血管通透性，其强度为组胺的103~104倍；
（2）.对细胞的作用：
趋化作用： PAF对中性和嗜酸性白细胞有明显的趋化作用。给兔静注PAF可由于细胞聚集引起血小板和中性白细胞减少症。
分泌功能： PAF可引起中性白细胞脱颗粒、释放溶酶体酶，产生超氧阴离子。
粘附作用： PAF可引起中性白细胞和血管内皮细胞的粘附。
3.PAF与哮喘有关的作用：
（1）.对气道平滑肌的作用：
给豚鼠静注或吸入天然、半合成或合成PAF，均能诱导支气管收缩。
（2）.对气道分泌的作用：
给豚鼠静注PAF，可导致支气管粘液分泌增加。
（二）.受体和信号传导机制
PAF受体是7次跨膜的G蛋白偶联受体。若干丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基存在于细胞质一侧，它们能够作为磷酸化的位点。PAF激活GTP酶，通过磷脂酶C、D和A2途径引起磷脂转化，也激活蛋白激酶C和酪氨酸激酶。另外，PAF刺激钙离子动员，部分可能通过受体操纵的通道发生。通过这些多信号途径产生的第二信使在PAF反应和PAF诱导的初级反应基因表达中起作用。
PAF受体信号和基因表达
PAF还可诱导早期反应基因，如c-fos在人的单核细胞，成神经细胞，A-431细胞，淋巴母细胞的表达。采用PAF受体拮抗剂可阻断表达。失活的代谢产物lyso-PAF则不诱导表达。表明PAF诱导这些基因表达是一个受体依赖的现象。
PKC的激活剂PMA和PAF在c-fos 表达上显示协同作用，提示这个过程涉及PKC。
PKC的抑制剂、癌基因抑活药（staurospori ne），和酪氨酸激酶抑制剂、金雀异黄素（genis tein），两者均抑制PAF刺激的c-fos基因的表达。这也表明PKC和酪氨酸激酶在PAF引起基因表达中的作用。说明PAF受体偶联的信号转导途径可能为基因表达提供信号。
细胞因子是小分子、非结构性蛋白，分子量范围是8-40kD。最初被称为淋巴因子和单核因子，表明它们的细胞来源。尔后采用的 “细胞因子”一词则更为恰当。因为几乎所有的有核细胞都能合成这些蛋白，又能对它发生反应。依据它们的生物学活性，而不是按照氨基酸序列基元或三维结构，将它们分成不同类型。大部分细胞因子基本都涉及宿主对疾病或感染的反应，与体内平衡机制的关系不明显。
细胞因子与激素的区别：
1. 激素基本上是由高度特异的组织组成性表达，但细胞因子几乎由所有的细胞合成。
2. 激素是某种细胞主要的合成产物（胰岛素，甲状腺素，肾上腺皮质激素），而细胞因子在一种细胞的合成产量中占相当少的数量。
3. 激素是应对平衡控制信号反应表达的，很多信号是日周期的组成部分。相反，大多数细胞因子基因在通常情况下是不表达的（至少在翻译水平上如此），除非受到特殊的有害刺激。
细胞因子的命名和分类：
1979年第二届淋巴因子国际会议将介导白细胞间相互作用的一些淋巴因子统一命名为白细胞介素（interleukin），并按发现顺序加上阿拉伯数字。现在有18个名为白细胞介素的细胞因子。其它细胞因子还保持它们原来的生物学描述，如肿瘤坏死因子（TNF）。
某些细胞因子的另一种分类方式是依据它们在感染和炎症中的作用。某些细胞因子明显促进炎症，被称为前炎症细胞因子，而另一些细胞因子抑制前炎症细胞因子的活性，被称为抗炎细胞因子。例如，IL-4, IL-10 和IL-13是B 淋巴细胞的激活剂，但同时也是强效的抗炎剂。因为它们有抑制前炎症细胞因子（如IL-1, TNF和趋化因子）的基因表达的能力。
前炎症细胞因子介导的炎症过程涉及一些基因产物的级联反应。
其一是在炎症中上调小分子介质编码基因。例如，Ⅱ型磷脂酶（PLA2），COX-2,和iNOS等前炎症基因。这些基因编码的酶，可以增加PAF, LTs, PGs和NO的合成。
另一类是趋化因子的前炎症基因，产物是一类小肽（8kD)，其作用是使白细胞易于脱离血循环而进入组织。如IL-8，是中性粒细胞的趋化因子。它还有激活中性粒细胞的作用，引起细胞脱颗粒和组织损伤。
抗炎细胞因子阻断这个过程或至少抑制这个级联反应的强度。如IL-4, IL-10, IL-13和转化生长因子（TGF）-β等细胞因子能够抑制IL-1, TNF, 趋化因子和血管黏附分子的生成。
干扰素（IFN）-γ是另一个多效性细胞因子。像IFN-α和IFN-β一样，IFN-γ具有抗病毒活性。IFN-γ也是导致细胞毒T细胞途径的激活剂。但同时IFN-γ又被认为是一个前炎症细胞因子，因为它增加TNF的活性和诱导NO。
1.IL-1（interleukin, IL-1）
IL-1是一类分子量为1517kD的细胞因子，包括IL-1和IL-1两种类型，二者有25%氨基酸序列同源性，结合同一种IL-1受体。
IL-1可由多种细胞合成和分泌，最主要的是活化的单核/巨噬细胞，其它有树突状细胞、朗罕细胞、内皮细胞、结缔组织细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞、活化的B细胞等。
IL-1的生物学作用：
1.包括刺激B细胞的增殖和分化，促进抗体产生；
2.促进T细胞增殖，增加IL-2、IFN-和IL-2R表达；
3.刺激各种免疫细胞和炎症细胞，尤其是中性白细胞，释放炎症介质；
4.引起单核细胞、内皮细胞合成IL-8；
5.诱导内皮细胞表达粘附分子；
6.对中性白细胞、巨噬细胞和淋巴细胞有趋化作用；
7.大量分泌并进入血流可引起发热。
2.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）
TNF也是一种细胞因子，早在19世纪末就发现这种杀伤肿瘤的作用，1985年定名。人的TNF-是由3个17kD分子组成的三聚体，人和鼠氨基酸序列有79%同源性，TNF-分子量为2124kD，人与鼠有30%同源性，TNF-与TNF-结合同一受体。
TNF-主要由巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂，T细胞和天然杀伤（NK）细胞在某些刺激剂作用下也可分泌TNF-；TNF-主要由活化T细胞产生，刺激剂为抗原和丝裂原。
TNF的生物学作用包括：
1.介导白细胞粘附于血管内皮细胞，首先是中性白细胞，随后是单核细胞和淋巴细胞；
2.激活炎性白细胞杀死微生物；
3.刺激单核细胞和其它细胞产生细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8等；
4.刺激T细胞和B细胞产生抗体；
5.诱导血管内皮细胞和成纤维细胞合成集落刺激因子（CSF）；
6.杀死或抑制某些肿瘤细胞；
7.大量进入血流可引起发热。
五、趋化因子和趋化因子受体
趋化因子是一类70-125个氨基酸的碱性蛋白，分子量范围6-14kDa。大部分是由细胞分泌的，少数是在细胞表面表达的。
趋化因子之间序列同一性相当低，但它们的三维结构非常相似。大多数趋化因子含有至少4个半胱氨酸，形成两个二硫键，一个在第1和第3半胱氨酸之间，一个在第2和第4半胱氨酸之间。基于第1和第2半胱氨酸之间氨基酸的数目，趋化因子分为CC、CXC、或CX3C类。
趋化因子是小的化学吸引肽，结构上与它们同源的受体很相似。很多相近的受体结合后激活的信号转导途径也很相似。但是，每一种趋化因子特异的表达、调节和受体结合的类型造成了功能上的多样性，使趋化因子在不同的过程中起作用，如器官形成，红细胞生成，神经元与小胶质细胞间的联系和白细胞游走。
趋化因子受体是7个螺旋G蛋白偶联的受体，含有340-370氨基酸长度，25-80%氨基酸相同，共同的特征包括一个酸性的氨基端，在细胞内第2个环上有一个保守的10个氨基酸的序列，在4个细胞外区域中每个有一个半胱氨酸。
从功能角度讲，趋化因子分为两种类型。一种是涉及自身平衡移动的趋化因子，在组织特异的部位被很多类型细胞组成性表达，为这些区域的自身平衡归巢服务。
而炎症趋化因子仅仅在特定的条件下被炎症细胞因子特异地诱导表达。一般来讲，脂多糖（LPS），IL-1β，和肿瘤坏死因子（TNF）-α，广泛诱导各种类型细胞表达炎症趋化因子。而其它炎症介质诱导更特异的反应，如IL-4和IL-13诱导单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin）。
从细胞的特异性上讲，趋化因子受体也有两种表达的类型，一种是在少量白细胞类型表达，另一种是在多种细胞广泛地表达。
1.CXCR4存在于T细胞、B细胞、单核细胞、中性粒细胞、血衍生的树突细胞及其它细胞，是广泛表达的趋化因子受体。
2.CXCR1和CXCR2在大多数白细胞表达，但好像仅对中性粒细胞，单核细胞/巨噬细胞和肥大细胞有功能上的意义。
3.CXCR3、CXCR5和CXCR6仅在淋巴细胞系列表达。
4.CCR1、CCR2和CCR4-CCR10主要表达在淋巴细胞、单核细胞和单核细胞衍生的树突细胞。
5.CCR3表达类型较独特，它被发现在嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2淋巴细胞和某些树突细胞亚型表达。
IL-8
IL-8分子量为810kD，重组IL-8由72个氨基酸残基组成。可由T细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞或上皮细胞、血小板、中性白细胞、瘤细胞株产生。其生物学活性与其它白介素类细胞因子不同之处在于，它仅与免疫细胞的趋化反应及炎症相关，而不涉及细胞的增殖和分化。包括引起中性白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞的趋化反应；IL-8家族中的某些成员对单核细胞有特异性趋化作用；可引起中性白细胞脱颗粒作用，超氧阴离子生成。
五、黏附分子（adhesion molecules)
白细胞游走到宿主防御部位是白细胞扩增的重要步骤。白细胞游走依赖于白细胞和内皮细胞之间复杂的相互作用。包括自由流动的白细胞贴近血管壁、被其俘获、沿血管壁滚动、激活、被血管壁牢固黏附、伸展、跨膜穿透，趋化游走。这个过程由组织产生的信号激活内皮细胞单层开始，引起内皮细胞黏附分子的表达和启动内皮细胞分泌炎症介质。
白细胞扩增的分子机制是多样性的，主要与炎症刺激剂、被扩增白细胞的亚型、所在组织、被激活的情况，黏附分子和炎症介质的类型有关。在急性炎症期间，多形核白细胞（PMN）受到刺激后在数分钟到数小时内发生游走，而单核细胞在大约1天的延迟后聚集在损伤部位。PMN和单核细胞从毛细血管后小静脉游走，淋巴细胞则从次级淋巴器官的小静脉游走。
选择素（selectins）
选择素家族由3种不同的分子组成：L-选择素，P-选择素，和E-选择素。它们在内皮细胞对白细胞俘获和滚动中起重要的作用。L-选择素在几乎所有的白细胞上组成性表达，只有记忆淋巴细胞的一个亚型上不存在。P-选择素在血小板上组成性表达，在凝血酶或组胺激活的内皮细胞上诱导性表达。E-选择素表达于TNFα或IL-1激活的内皮细胞。
整合素（Integrins）
整合素是由一个α亚单位和一个非共价键结合的β亚单位组成的异二聚体分子。它们代表了一个由β亚单位分类的大的蛋白质家族。β1-（CD29），β2-（CD18），β3-（CD61），β7-整合素参与了白细胞的扩增，在选择素介导人多形核白细胞的滚动之后，β2-整合素在介导牢固黏附中起关键性作用。白细胞滚动对于体内β2-整合素介导的牢固黏附是一个先决条件，因为β2-整合素在一般情况下不能结合到它们的配基上，除非选择素造成的白细胞滚动速度慢到一个临界值。
免疫球蛋白(immunoglobulin)
在白细胞和内皮细胞相互作用期间作为整合素配基的免疫球蛋白超家族最重要的黏附分子是ICAM-1（CD54），ICAM-2（CD102），ICAM-3（CD50）和CAM-1（CD106）。
ICAM-1作为主要的内皮细胞的配基，介导多形核白细胞与内皮细胞的牢固黏附，在炎症部位多形核白细胞的扩增中起中心的作用。
CAM-1（CD106）基本上在内皮细胞表达，在炎症介质特别是细胞因子的刺激下，表达上调。CAM-1在介导白细胞和内皮细胞相互作用时通过与整合素α4/β1和α4/β7以及β2整合素CD11d/CD18结合起作用。
血小板和内皮细胞黏附分子（PECAM-1）（CD31），另一个免疫球蛋白家族成员，在多形核白细胞和单核细胞以及内皮细胞是高度表达的，结合到αν/β3，发挥同型的相互作用。CD31被认为介导白细胞与内皮细胞的相互作用以及白细胞穿过内皮细胞的游走。
核因子-kB（Nuclear factor-κB， NF-kB）
转录核因子(NF-κ是涉及免疫和炎症反应的多种基因的调控因子，是由p50和p65两个亚单位组成的二聚体，属转录因子复合物家族。前炎症基因诱导通常是由于增加了一个转录因子亚类的活性。在控制炎症基因表达的转录因子中，NFκB在协调表达各种可溶性前炎症介质（例如细胞因子和趋化因子）和白细胞黏附分子中起着关键的和进化保守的作用。
当细胞未受刺激时，NFκB 通过一个抑制蛋白（IκB）游离在细胞质中，IκB掩盖了存在于NFκB蛋白序列上核定位信号。用前炎症细胞因子如TNF-α和IL-1，或者细菌产物如LPS处理细胞，导致一个特异的IκB激酶（IKK）复合物的激活，它使IκB磷酸化，因而使它遍在化和被蛋白酶体降解。IκB的降解使NFκB定位于细胞核，结合到反应基因启动子特异的元件，激活它们的转录。
已经证明，激活的信号有前炎症细胞因子（IL-1β,TNF-α），PKC的激活，病毒（rhinoiruses），氧应激（O3，NO2，O2-），等。
被激活转录的分子有细胞因子（IL-1β，TNF-α，IL-6，GM-CSF），趋化因子（IL-8），酶（iNOS，COX-2，cPLA2，5-LO），粘附分子（E-slectin，ICAM-1，CAM-1），受体（IL-2r），等。
（缩略图，点击图片链接看原图）
一、糖皮质激素
（一）糖皮质激素的生物学作用
目前用于治疗慢性炎症疾病如哮喘的抗炎药物中，糖皮质激素最有效的。合成的糖皮质激素如泼尼松龙（prednisolone）或地塞米松（dexamethasone）具有天然糖皮质激素的相似的能力。
身体的损害，包括炎症，疼痛，感染或甚至精神的打击导致激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。 这些刺激引起下丘脑兴奋，它通过释放促皮质释放激素（CRH）（也称为促皮质释放因子，CRF）作用于垂体前叶诱导促肾上腺皮质激素（ACTH）的合成和释放。然后ACTH刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素如可的松。在血中，一旦可的松被运输到靶器官，它将启动一系列代谢作用，包括增加血糖水平，刺激肝内的糖原异生，以及氨基酸和脂肪酸的动员。
除了这些代谢作用，糖皮质激素还是强效的内源性免疫抑制剂。糖皮质激素的代谢作用来源于某些基因，如酪氨酸氨基酸转移酶（TAT）和烯醇丙酮酸磷酸羧基激酶（PEPCK）转录增加，而抗炎性质归因于炎症基因表达的负转录作用。
（二）糖皮质激素受体
一般认为，大多数糖皮质激素对细胞的作用是通过糖皮质激素受体（GR）介导的。这个777个氨基酸的人源蛋白是在1985年克隆的，是配体调节核受体超家族的成员。其主要功能是反式激活作用。
在没有配体时，GR保持在细胞之内，像一个没有活性的多蛋白复合物。它由两个hsp90分子加一些其它的蛋白，包括亲免素（immunophilins） p59和钙网蛋白（calreticulin）组成。糖皮质激素进入细胞，结合到GR的配体结合区域（LBD）导致受体结构的变化。引起多蛋白复合物的解离，凭借DNA 结合域（DBD）内的核定位序列使GR 转位。一旦到达核内，GR 结合到糖皮质激素反应元件（GREs）的DNA序列上，激活效应基因的转录（称为反式激活作用）。
二、环氧酶（COX）抑制剂
影响PGs生成和作用的药物
已知非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflam matory drugs，NSAIDs），如阿司匹林，吲哚美辛，布洛芬，阻断PGHS合成PG，在人的止痛和抗炎治疗中牢固地占据了地位。
尽管NSAIDs抑制COX的机制很少有争议，然而某些NSAIDs是影响转录因子如核因子κB（NF-κB）和PPAR家族成员的；但比有效阻断COX的活性需要更高的浓度。
COX-2选择性抑制剂
从临床需要看，期望特异的COX-2抑制剂发挥抗炎和止痛作用而不引起胃黏膜损伤及血小板功能障碍。如果一个物质它在最大的治疗剂量时不引起临床意义的COX-1抑制（也即，抑制血小板TX形成和胃PG合成酶），它就被称为COX-2特异抑制剂。
采用体外全血检测，COX-2抑制剂依托里西布（etoricoxib），罗非西布（rofecoxib），伍得西布（aldecoxib），塞来西布（celecoxib）抑制COX-2的选择性比率（COX-1IC50 /COX-2IC50）分别为106，35，30和7.6。最近批准的两个COX-2抑制剂塞来西布和罗非西布在临床所用的剂量范围内对血小板COX-1活性没有明显的作用。
三、脂氧酶（LO）抑制剂和CysLT1拮抗剂
LTs是强效的炎症介质，在哮喘发病中起重要作用。药物可通过调节它们的作用达到抗炎目的。尽管糖皮质激素是最强的抗炎剂，但它们不抑制LT在哮喘者气道的生成和释放。因此LT合成抑制剂或CysLT1拮抗剂在哮喘治疗中可能会补充抗炎作用和带来另外的临床益处。
Zileuton是目前唯一的临床应用的5-LO抑制剂，而3个CysLT1拮抗剂是montelukast, zafirlukast和pranlukast。Zileuton抑制大约70-90%LT的合成。montelukast, zafirlukast和pranlukast是CysLT1受体选择性拮抗剂。
四、PAF受体拮抗剂
血小板活化因子(PAF)是一种强效的炎症介质，与靶细胞上的相应受体结合后，通过G蛋白偶联而发挥效应，因此PAF受体已成为开发抗炎免疫药物的一个重要新靶点。近二十年来，国际上许多大制药公司致力于从天然产物和合成药物中寻找PAF受体拮抗剂，并对PAF受体拮抗剂进行了大量临床前药理研究，证明PAF受体拮抗剂对哮喘、关节炎、急性胰腺炎等很多免疫性炎症疾病具有抑制和治疗作用，部分PAF受体拮抗剂正处于临床研究阶段。
日本Welfide公司的新药Israpafant是一个PAF受体拮抗剂，目前已经进入新药申请阶段，临床主要用于治疗哮喘和变态反应。
银杏内酯B（BN52021）是一个天然来源的PAF受体拮抗剂，是从植物银杏叶中分离出来的，目前已经进入临床试验阶段，主要用于老年痴呆、心脑血管疾病和支气管哮喘等疾病。
五、细胞因子生成抑制剂和受体拮抗剂
替尼达普（tenidap），是一个细胞因子生成抑制剂，可抑制单核/巨噬细胞分泌IL-1，IL-6，TNF-。
IL-1受体拮抗剂是一个内源性的拮抗剂。它是一个IL-1可溶性的形式，以高亲和力与细胞表面受体结合而不激活信号。作为一个生物重组体上市，称为Kineret（anakinra），与IL-1竞争结合受体。。
抗TNF单抗是一种抗TNF的单克隆抗体。由于鼠源单抗对人的免疫源性，限定使用时间不能超过两周，而用相应的人的序列替换鼠的可变区域的结构可降低免疫源性 。
六、细胞粘附抑制剂
• 粘附分子的抗体。
• 糖类拮抗剂：选择素的配体是糖类，可寻找有关糖分子作为拮抗剂。
• 肽拮抗剂：寻找与粘附分子有关肽段作为拮抗剂。
• 反义寡核苷酸：选择性抑制粘附分子的表达。
七、转录核因子（NFB）抑制剂
• 非甾体抗炎药
• 糖皮质激素
• 抗氧化剂：活性氧类 （ROS）可能通过活化NFκB上调前炎症基因表达。
• 蛋白酶体抑制剂：活化NFκB的一个关键步骤是依赖蛋白酶体的IκBα的降解。
• 反义寡聚脱氧核苷酸：应用反义技术抑制NFκB蛋白表达
• 寡聚脱氧核苷酸作为一个治疗的诱物：已知的“转录因子诱物”寡聚脱氧核苷酸结合到转录因子，预先阻断启动因子的激活。
• 天然化合物：传统制剂中的活性化合物，如绿茶多酚，芪三酚，姜黄素和辣椒辣素
• 透过细胞的肽：阻断IKK复合物的安装
发表者QINQIN 时间 2010-06-26 05:33:36 AM
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